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| 3-M症候群 | |
|---|---|
| 専門 | 医学遺伝学 |
3-M症候群または3M3は、重度の成長遅延、顔面異形症、骨格異常を特徴とするまれな遺伝性疾患です。 [1] 3-Mという名称は、この疾患を最初に特定し、1972年に医学文献で研究結果を報告した3人の研究者、ミラー、マキューシック、マルボーの頭文字に由来しています。 [2]この疾患の発生には、 CUL7、OBSL1、CCDC8の3つの遺伝子のいずれかの変異が関与しています。 [2]常染色体劣性遺伝形式で遺伝し[2]、非常にまれであると考えられており、これまでに世界中で100例未満しか確認されていません。[3]診断は臨床的特徴の存在に基づいています。遺伝子検査により診断を確定し、関与する特定の遺伝子を特定できます。治療は成長と骨格の問題に対処することを目的としており、外科的骨延長術、適応補助具、理学療法などが含まれる場合があります。内分泌専門医は思春期の成長ホルモン補充療法や適切な評価を補助することがある。[4] [5]
症状と徴候
成長遅延
3M症候群の患者は、胎児の発育中の成長遅延により出生前に重度の成長遅延があり、その結果、低出生体重となる。成長遅延は出生後も小児期から青年期を通じて続き、最終的には低身長につながる。[6]成長遅延と未熟な骨の発達（成長遅延と骨成熟の遅れ）は通常、出生後（出生後）も続き、腕と脚の発達が比例した低身長（小人症）につながる（腕と脚が異常に小さい低身長とは対照的）。ほとんどの場合、3M症候群の乳児は異常に小さく、満期まで持ちこたえたにもかかわらず、出生体重も低い。[7]
顔面異形症
罹患した乳児の多くは、頭部および顔面（頭蓋顔面）領域に特徴的な異常も呈する。この疾患に関連する身体的特徴の多くは先天性である。[7]ほとんどの場合、頭蓋骨の特定の骨（頭頂骨）間の線維性関節（矢状縫合）が早期に閉鎖することで頭蓋骨の横方向の成長が制限され、体の大きさに不釣り合いな異常に長く狭い頭蓋骨に見える。さらに、額が異常に突出し、顔が三角形で中顔面の形成不全、尖った顎となることがある。[6] [4] [8]この疾患を持つ乳児は、頬および頬骨が異常に平坦、耳が大きい、口が大きく唇が広がっている、上顎骨が未発達（上顎低形成）となることもある。さらに、場合によっては、特に口の前部に向かって歯が異常に密集している可能性があり（前方混み）、その結果、上顎と下歯が適切に噛み合わず、異常に密集している可能性があります。[8]
骨格異常
骨格異常は出生時には存在しませんが、個人で発達し、骨成熟の遅れ、細長い管状骨、および高い椎体が含まれます。[9]関節の過剰可動性と股関節脱臼のリスク増加が個人で報告されています。[4]この障害により、脊柱後弯症または過前弯症のいずれかによる異常な脊柱湾曲が背中の痛みを引き起こすこともあります。[6] [4]
その他の異常
その他の身体的異常としては、異常に短い首と幅広い胸郭、四角い肩、広がった肩甲骨、第5指の異常な湾曲、そして一部の子供に見られる突出したかかとなどが挙げられます。[6] [4] [8]
男性の場合、性ホルモンの分泌低下や尿道口が陰茎の先端ではなく下側にある尿道下裂により生殖能力が低下するケースが報告されている。対照的に、女性の場合、この障害があっても卵巣機能は正常であると報告されている。[4] [10]
原因
3-M症候群は、ヤクート人を含む罹患者の4分の3に影響を与える遺伝子CUL7の変異によって引き起こされることが最も多いが、この疾患の症例の約16％を占める低頻度で遺伝子OBS1およびCCDC8の変異も見られる。 [2]残りの症例は、一部は特定されていない他の遺伝子の変異によるものである。[2]
これは遺伝性の疾患であり、常染色体劣性遺伝形式で親から子へと受け継がれる。3 -M症候群を発症するには、変異遺伝子のコピーを両親から1つずつ受け継ぐ必要がある[9] 。 [6] 変異遺伝子のコピーを1つだけ受け継いだ場合でも、この疾患の保因者となる可能性があるが、この疾患に関連する症状は現れない。[6]
機構
CUL7変異
3-M症候群患者の大多数は、CUL7変異を有することが確認されている。Cullin 7遺伝子には、Cullin-7タンパク質を作るための指示が含まれている。[2] Cullin-7は、E3ユビキチンリガーゼ複合体の足場タンパク質として作用する。 [9]この複合体の役割は、細胞内の損傷したタンパク質や余分なタンパク質をユビキチンでタグ付けすることである。[2]細胞内の細胞内および細胞外シグナルは、いつ、どのタンパク質がユビキチンでタグ付けされるかを高度に制御する。タンパク質に付着すると、ユビキチンはプロテアソームへのシグナル分子として機能し、プロテアソームはユビキチン化されたタンパク質に結合してそれらを分解する。 [2]このユビキチン-プロテアソーム系は、不要なタンパク質を分解することにより、細胞の品質管理システムとして機能する。[2]さらに、この系は、細胞分裂や増殖のタイミングなど、重要な細胞活動に関与するタンパク質のレベルを調節する。[2] CUL7遺伝子の変異は、このE3ユビキチンリガーゼ複合体の成分をまとめるCullin-7タンパク質の能力を阻害します。[2]これによりユビキチン化が損なわれ、損傷したタンパク質、誤って折り畳まれたタンパク質、過剰なタンパク質が凝集します。[2] [9]タンパク質分解プロセスの破壊は、3-M症候群の重要な特徴であるヒトの出生前発育遅延の病因に役割を果たします。 [9]この疾患の患者に存在する骨格異常は、この遺伝子が軟骨内骨化プロセスに役割を果たしている可能性があることを示唆しています。[9]予備データでは、CUL7が実際に軟骨細胞の成長と増殖に関与していることが示唆されています。[9]
OBS1およびCCDC8の変異
これまでのところ、OBS1およびCCD8遺伝子の変異と、それらの成長および発達における機能については、あまり知られていない。[11]しかし、3M症候群の影響は、これらの遺伝子の両方がCUL7ユビキチン化経路で役割を果たすタンパク質をコードしていることを示唆している。[1]
診断
この疾患に関連する異常の多くは先天性であるため、出生時にこれらの臨床的特徴が存在するだけで通常は診断を下すのに十分である。[8]低出生体重、重度の成長遅延、典型的な顔貌、特徴的な放射線学的所見を有する小児では診断が示唆される。[12]
場合によっては、成長遅延やスリーM症候群を示唆する他の特徴的な所見が出生前に超音波検査で検出されることがあります。胎児超音波検査では、反射音波を使用して発育中の胎児の画像を作成します。[8]
- レントゲン写真では、この疾患に特徴的な骨格奇形が見られますが、これは生後2年を過ぎた患者にのみ見られます。[12]通常、レントゲン写真では、細長い骨、時間の経過とともに短くなる背の高い椎体、小さな骨盤骨、細い肋骨を持つ広い胸郭、および罹患した人の骨年齢の遅れが明らかになります。[12]
分子遺伝学的検査は、診断を確定し、どの遺伝子が関与しているかを特定するために、個人に対して行うことができます。[8] 3つの遺伝子を検査する推奨順序は、その遺伝子に突然変異が発生する可能性の高い順です。CUL7の場合は77.5% 、OBSL1の場合は16%ですが、 CCDC8は非常にまれであるため、割合は不明です。 [12]特定の遺伝子の突然変異を検査するために使用される3つの一般的な分子的方法は、欠失/重複分析、標的変異分析、またはコード領域全体の配列分析です。[10]
防止
3-M症候群は遺伝性疾患であるため、この疾患を予防する方法は知られていない。[6]しかし、この疾患の病歴を持つ家族は、胎児がこの遺伝性疾患を受け継ぐリスクを判断するために、妊娠中の親に対する遺伝子検査や、妊娠中の胎児の健康状態に関する問題を検査する分子検査である出生前検査を利用できる可能性がある。[6]
処理
3-M症候群の治療は、各個人に現れる特定の症状を対象としています。[6]この障害のさまざまな症状が適切に管理され、罹患した個人が正常な精神発達を遂げている場合、3-M症候群は生命を脅かす病気ではなく、個人は通常の平均寿命でほぼ正常な生活を送ることができます。[6]
治療には、症状に応じて小児科医、整形外科医、歯科医、その他の専門医など多くの医療専門家の協調した努力が必要になる場合があります。 [6] [8]
- 低身長の治療方法としては、骨延長手術や成長ホルモン療法が考えられます。[6]
- 特定の骨格異常を治療するために整形外科技術や手術が用いられることがある。[8]
- 頭蓋顔面の特定の異常を矯正するために、個人に対して形成外科手術が行われることもある。 [6]
- 歯の異常がある人は、矯正器具や口腔外科手術などの矯正処置を受けることがあります。 [8]
遺伝カウンセリングは、罹患した患者とその家族にとって有益です。罹患した患者の家族も、スリーM症候群やこの疾患のヘテロ接合性と潜在的に関連している可能性のある症状や身体的特徴を検出するために、定期的な臨床評価を受ける必要があります。スリーM症候群のその他の治療は、対症療法と支持療法です。[13]
診断されたら、成長と思春期の進行を観察し、成長ホルモン（GH）療法を検討する必要があります。最終的な身長に達するまで、6～12か月ごとに行うことが推奨されます。低身長の人のための補助器具や理学療法は、治療の選択肢として考えられます。[4]
新生児は股関節形成不全のスクリーニングのため、股関節超音波検査を受けるべきである。小児は組み換えヒト成長ホルモン（r-hGH）で治療できる。一般的に、反応は中程度であるが、1年間の治療試験では妥当な反応が見られる可能性がある。この場合、r-hGHは長期にわたって継続すべきである。個々の症例では、より高いr-hGH用量が使用されている。男性患者は思春期の終わりに生殖能力の問題について話し合わなければならず、精液検査が提供される。[4]
研究の方向性
- ある研究では3M症候群の33例が調べられ、そのうち23例がCUL7変異と特定され、そのうち12例がホモ接合体、11例がヘテロ接合体であった。[9]この新しい研究は、臨床的均質性とは対照的に、3M症候群の遺伝的異質性を示している。[9]追加の研究はまだ進行中であり、この新しい情報の理解につながるだろう。[9]
- この研究は、3M症候群に関与する3つの遺伝子と、それらが正常な発達においてどのように相互作用するかについて、より深い洞察を提供している。[14]これにより、CUL7、OBS1、およびCCDC8が、微小管とゲノムの完全性を維持する機能を果たす複合体を形成することが発見された。[14]
- 最近の研究では、CUL&、OBSL1、CCDC8タンパク質が3M複合体を形成し、微小管とゲノムの完全性と正常な発達を維持する機能を果たすことが示唆されている。[14]
参考文献
- ^ ab Erickson, Robert P; Wynshaw-Boris, Anthony Joseph, eds. (2016). 「3M症候群」。エプスタインの先天性発達異常：形態形成の臨床的障害の分子的基礎（第3版）。doi :10.1093/ med / 9780199934522.001.0001。ISBN 9780199934522– Oxford Medicine Onlineより。
- ^ abcdefghijkl 「3-M症候群」。Medline Plus。2017年12月12日。
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- ^ abcdefghi 「Three M Syndrome」。希少疾患データベース。NORD（全米希少疾患協会） 。 2017年12月13日閲覧。
- ^ abcdefghij Huber C, Delezoide AL, Guimiot F, et al. (2009). 「大規模な変異検索により3M症候群の遺伝的異質性が明らかに」. European Journal of Human Genetics . 17 (3): 395–400. doi :10.1038/ejhg.2008.200. PMC 2986175. PMID 19225462 .
- ^ ab 「Three M syndrome 1」。遺伝子検査登録。2017年11月7日閲覧。
- ^ ハンソン D、マレー PG、コールソン T、サッド A、オモカニエ A、ストラッタ E、サキニア F、ボンシェク C、ウィルソン LC (2012 年 12 月 1 日)。 「3-M 症候群における CUL7、OBSL1、および CCDC8 の変異は、成長因子シグナル伝達の障害を引き起こします。」分子内分泌学のジャーナル。49 (3): 267–275。土井：10.1530/jme-12-0034。ISSN 0952-5041。PMID 23018678。
- ^ abcd Irving & Holder-Espinasse (2002)、診断
- ^ 「ユビキチン – 概要」。ScienceDirect 。 2017年12月13日閲覧。
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