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| エイリアス | NEDD8、NEDD-8、神経前駆細胞発現、発達的にダウンレギュレーション8、NEDD8ユビキチン様修飾子 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：603171; MGI : 97301;ホモロジーン: 4485;ジーンカード：NEDD8; OMA :NEDD8 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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NEDD8は、ヒトではNEDD8遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5] [6]（サッカロミセス・セレビシエでは、このタンパク質はRub1として知られている）。このユビキチン様（UBL）タンパク質は、ユビキチン化に似たNEDDylationと呼ばれるプロセスで、限られた数の細胞タンパク質に共有結合する。ヒトNEDD8は、ユビキチンと60％のアミノ酸配列同一性を共有している。NEDD8修飾の主な既知の基質は、 NEDDylatedの場合にのみ活性化する、CullinベースのE3ユビキチンリガーゼのCullinサブユニットである。そのNEDDylationは、E2をリガーゼ複合体にリクルートするために重要であり、それによってユビキチン結合が促進される。したがって、NEDD8修飾は、細胞周期の進行と細胞骨格の調節に関係していると考えられている。
活性化と共役
ユビキチンやSUMOと同様に、NEDD8はC末端が処理された後に細胞タンパク質に結合されます。NEDD8活性化E1酵素は、 APPBP1サブユニットとUBA3サブユニットからなるヘテロ二量体です。[7] APPBP1 /UBA3酵素は、それぞれユビキチンE1酵素のN末端半分とC末端半分に相同性があります。UBA3サブユニットには触媒中心が含まれており、高エネルギーチオールエステル中間体を形成することでATP依存性反応でNEDD8を活性化します。活性化されたNEDD8はその後UbcH12 E2酵素に転送され、適切なE3リガーゼの存在下で特定の基質に結合されます。
NEDD8の基質
Brownら[8]がレビューしたように、最もよく特徴づけられた活性化NEDD8基質は、cullin（ヒト細胞ではCUL1、2、3、4A、4B、5、7およびPARC）であり、cullin- RING ユビキチンリガーゼ（CRL）の分子足場として機能します。Neddylation は、NEDD8部分と保存されたcullinリジン残基の共有結合をもたらします。 [9] CullinのNeddylationは、標的タンパク質へのユビキチン転移を最適化する構造変化を介してCRLユビキチン化活性を高めます 。
除去
タンパク質複合体からNEDD8を除去できるプロテアーゼはいくつかある。UCHL1、UCHL3、USP21プロテアーゼはNEDD8とユビキチンに対して二重特異性を持つ。NEDD8除去に特異的なプロテアーゼは、SCFユビキチンリガーゼのCUL1サブユニットからNEDD8を除去するCOP9シグナロソームとNEDP1（またはDEN1、SENP8）である。[10]
DNA修復における役割
Brownら[8]が示したように、 DNA損傷部位におけるNEDD8の蓄積は非常に動的なプロセスです。DNAヌクレオチド除去修復（NER）の全体ゲノム修復（GGR）サブパスウェイの短い期間に、Neddylationが必要になります。NERのGGRでは、紫外線照射によってDNA損傷が発生した後、DNA損傷結合タンパク質2（ DDB2 ）複合体のCul4AがNEDD8によって活性化され、これによりGGR-NERが損傷の除去を続行できるようになります。[11]
ネジル化は二本鎖切断の修復にも役割を果たしている。[8] 非相同末端結合（NHEJ）は、DNA二本鎖切断の修復によく使用されるDNA修復経路である。この経路の最初のステップは、 DNA末端を取り囲む非常に安定したリング構造を形成するKu70/Ku80ヘテロダイマーに依存する。[12] しかし、NHEJが完了するとKuヘテロダイマーは除去される必要があり、そうしないと転写または複製がブロックされる。KuヘテロダイマーはDNA損傷およびネジル化依存的にユビキチン化され、プロセス完了後にKuおよびその他のNHEJ因子の修復部位からの放出を促進する。[8]
癌化学療法では
Jin と Roberston がレビューで論じているように、[13] DNA 修復遺伝子のプロモーターの過剰メチル化によるサイレンシングは、がんの進行の非常に初期段階である可能性があります。転写レベルでの DNA 修復遺伝子の遺伝子サイレンシングは、DNA 修復遺伝子の生殖細胞系列変異と同様に作用すると提案されています。いずれかのメカニズムによる DNA 修復能力の喪失は、ゲノム不安定性をもたらし、細胞とその子孫ががんに進行する素因となります。 エピジェネティックにサイレンシングされた DNA 修復遺伝子は、最も一般的な 17 のがんに頻繁に発生します (がんにおける DNA 修復遺伝子の過剰メチル化の頻度を参照)。[13]
上で述べたように、活性化NEDD8はNERとNHEJという2つのDNA修復経路に必要です。NEDD8の活性化が阻害されると、NERまたはNHEJの誘導欠損を持つ細胞は、DNA修復不全によりDNA損傷が蓄積し、死滅する可能性があります。代替経路で活性化しているDNA修復遺伝子のエピジェネティックサイレンシングにより、がん細胞が独立してDNA修復不全になっている場合、NEDD8阻害の影響は正常細胞よりもがん細胞の方が大きくなる可能性があります（合成致死を参照）。
NEDD8の活性化を阻害する薬剤であるペボネジスタット（MLN4924）は、2015年から2016年にかけて行われた4つの第I相臨床癌試験で顕著な治療効果を示しました。これらには、急性骨髄性白血病および骨髄異形成症候群、[14]再発性/難治性多発性骨髄腫またはリンパ腫、[15]転移性黒色腫、[16]および進行性固形腫瘍に対するペボネジスタット試験が含まれます。[17]
前臨床研究では
PPARγ ネジル化
PPARγは脂肪形成と脂肪細胞内の脂質蓄積に重要な役割を果たしている。[ 18 ]活性 化されたNEDD8はPPARγを安定化させ、脂肪形成を増加させる。マウスの実験では、 NEDD8の活性化を阻害する薬剤であるペボネジスタットが、高脂肪食誘発性肥満と耐糖能障害を予防した。[18]
NF-κBとNEDD8
NF-κBの転写活性は主に阻害性IκBタンパク質（IκBαおよびIκBβ）との物理的相互作用によって制御され、核への移行を阻害する。[19] IκBのIκBαサブユニットの分解はユビキチン化によって媒介され、このユビキチン化はネディレーションに依存する。[20] ペボネジスタット（MLN4924）はNEDD8の活性化を阻害し、それがIκBαのユビキチン化を阻害し、これがNF-κBの核への移行を阻害する。[19]
ペボネジスタットは、NF-κBとNF-κBの標的（マイクロRNA-155）に対する効果を通じて、白血病細胞を移植されたマウスの生存期間を延長した。[19]
大腸がん
ペボネジスタットによるNEDD8活性化の阻害は、122個中16個（13%）の大腸癌（CRC）細胞株で増殖停止とアポトーシスを誘導することが判明した。患者由来腫瘍異種移植におけるさらなる分析により、ペボネジスタットは低分化、高悪性度粘液性CRCに有効であることが明らかになった。[21]
インタラクション
NEDD8 は以下と相互作用することが示されています:
- アリール炭化水素受容体、[22]
- NUB1、[23] [24]
- UBE1C , [25]
- UBE2M、[25] および
- UCHL3 . [26]
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