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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | UBD、FAT10、GABBR1、UBD-3、ユビキチンD | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：606050; MGI : 1344410;ホモロジーン: 4665;ジーンカード：UBD; OMA :UBD - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ユビキチンDは、ヒトではUBD遺伝子（FAT10としても知られる）によってコードされるタンパク質である。 [5] [6] [7] UBDはユビキチンのように機能し、タンパク質を共有結合で修飾し、プロテアソームで破壊されるようにタグ付けする。
ユビキチン
ユビキチンは 76 個のアミノ酸からなるタンパク質です。ユビキチンが他のタンパク質に結合するには、ATP 依存性ユビキチン活性化酵素である E1 による活性化プロセスを経る必要があります。ユビキチンのカルボキシル末端 (C 末端) は、高エネルギーチオエステル結合によって E1 タンパク質のシステイン残基に結合し、活性化されます。この反応には ATP が必要であり、共有結合 AMP-ユビキチン中間体を介して進行します。
ユビキチンの重要性
細胞内でのタンパク質分解は、不要または異常なタンパク質の生成を防ぐために不可欠なプロセスです。タンパク質分解の過程では、タンパク質分解酵素がATP依存的に作用するプロセスが主に半減期の短い基質タンパク質の分解で起こります。特に真核細胞では、76個のアミノ酸からなるユビキチンの結合によるタンパク質分解プロセスが、タンパク質の半減期と機能の調節に重要な役割を果たしています。[8]
ユビキチン結合E1、E2、E3酵素
E1、E2タンパク質、E3酵素は、ユビキチンをマトリックスタンパク質に付着させるために必須ですが、その中でもE1タンパク質は個体中に1種類のみ存在し、その数も最も多いことが知られています。
E2タンパク質は、E1から基質であるE3へユビキチンを転移する転移タンパク質として酵母中に十数種類存在することが知られており、酵母よりも高等真核生物に多くの種類が存在することが確認されている。E3酵素はE3リガーゼとも呼ばれ、基質タンパク質にユビキチンを付加する最終段階で作用する酵素である。ユビキチン化される基質タンパク質の特異性はE3酵素によって決定される。
特に、E3酵素は、基質タンパク質の特異性を決定する方法によって、HECT、RING-finger、U-box、PHD-fingerの4つのタイプに分類されます。このうち、RING-finger E3酵素は、アミノ末端則に最もよく従うことが知られています。アミノ末端則とは、タンパク質の分解速度、つまりタンパク質の半減期は、アミノ末端アミノ酸残基が何であるかによって異なることを意味します。酵母のアミノ末端則では、20個のアミノ酸のうち12個の不安定アミノ酸残基（アルギニン、リジン、ヒスチジン、チロシン、トリプトファン、イソロイシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン）の有無によってタンパク質の半減期が異なることが知られています。メチオニン、グリシン、セリン、バリン、プロリンがアミノ末端に位置する場合、半減期は20時間以上になりますが、チロシン、グルタミン、ロイシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、リジン、アルギニンなどの残基が位置する場合、半減期は10分未満に短縮されます。[9]
E1に結合した活性化ユビキチンは、E2分子（ユビキチン結合酵素）のシステイン残基に転移されます。E2分子は、補助タンパク質であるE3タンパク質分子と複合体を形成します。ユビキチンリガーゼと呼ばれるE2-E3複合体では、E3成分が基質タンパク質の特定の分解シグナルに結合し、次にE2酵素が基質タンパク質のリジン残基でマルチユビキチン鎖の形成を助けます。マルチユビキチン鎖を形成するために、次のユビキチン分子のC末端領域が、前のユビキチンのリジン残基に連結されます。
哺乳類細胞には約 30 種類の E2 が存在し、300 種類以上の特定の E2-E3 複合体が発見されています。E3 成分の機能により、標的タンパク質の特定の分解シグナルを認識できます。一般に、E2 はユビキチン結合酵素と呼ばれ、E3 は伝統的にユビキチン結合酵素と呼ばれています。ただし、機能的には、E2-E3 複合体をユビキチンリガーゼと呼ぶ方が正確です。標的タンパク質上のマルチユビキチン鎖は、プロテアソーム上の特定の受容体によって認識されます。
一般的に、プロテアソームは構造的に異常なタンパク質を除去する役割を担っていますが、細胞内環境に応じて特定のタンパク質の寿命を調節することにも貢献しています。たとえば、有糸分裂（または有糸分裂）の誘導に必要な有糸分裂サイクリンは細胞周期を通じて長寿命を保ちますが、有糸分裂の終わりには突然分解される運命にあります。
では、このタンパク質分解の制御はどのようにして起こるのでしょうか。ユビキチン結合酵素であるE3の活性化は、リガンドまたはサブユニットの結合後のリン酸化またはアロステリック遷移によって達成されます。たとえば、後期促進複合体（APC）は、細胞周期に沿ったサブユニットの追加によって有糸分裂中に活性化されるマルチユビキチン結合酵素です。活性化されたAPCは、有糸分裂サイクリンおよび中期後期遷移調節因子のタンパク質分解を促進します。[10]
UB
UBD は、6 番染色体のヒト主要組織適合遺伝子複合体クラス I 遺伝子座の遺伝子の 1 つとして、網内系組織および粘膜関連リンパ免疫系で初めて発見されました。UBD 遺伝子は、ユビキチンとそれぞれ 29% および 36% の同一性を持つ N 末端および C 末端を含む 18 kDa のタンパク質をコードします。特定されているユビキチン様タンパク質のうち、UBD は、C 末端の遊離ジグリシン モチーフによって標的タンパク質に結合し、非共有結合したタンパク質をプロテアソーム分解に直接導く唯一のタンパク質です。
UBD は、細胞有糸分裂、染色体不安定性、アポトーシス、免疫応答においても重要な役割を果たしている。UBD の調節不全は、腫瘍性変化に関連するアポトーシス、細胞分裂、または染色体不安定性の異常な変化を引き起こす可能性がある。腫瘍の UBD 発現は組織特異性を示し、肝臓、子宮頸部、卵巣、膵臓、胃、小腸の腺癌で転写の上方制御が観察されているが、甲状腺、前立腺、腎臓の癌では観察されていない。肝臓癌細胞では、UBD の発現増加は細胞増殖マーカーである増殖細胞核抗原と関連しており、UBD 発現のない細胞よりも増殖に有利であると報告されている。また、UBD の高発現は、マウスモデルにおける肝細胞癌の発達や、慢性肝疾患における腫瘍発生前の変化であるマロリー・デンク小体の形成を促進した。胃癌におけるUBDの過剰発現は転移および腫瘍のステージングと相関しており、UBD mRNAおよびタンパク質レベルはともにこの疾患の独立した予後因子として特定されている。UBDの増加は変異p53発現とも正の相関関係にあり、これがUBD発現を活性化し、間接的に胃癌の進行を促進する可能性がある。インターフェロン-γおよび腫瘍壊死因子-αは、インターフェロン配列応答要素を介してUBDプロモーターを誘導するために相乗的に作用する。これらのデータを総合すると、UBDは前癌病変のマーカーであり、癌の進行を促進する可能性があることが示唆される。[11]
インタラクション
UBDはNUB1 [12]およびMAD2L1 [13]と相互作用することが示されている。
参考文献
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さらに読む
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