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| BAP1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | BAP1、HUCEP-13、UCHL2、hucep-6、BRCA1関連タンパク質1、KURIS | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：603089; MGI : 1206586;ホモロジーン: 3421;ジーンカード：BAP1; OMA :BAP1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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BRCA1関連タンパク質-1（ユビキチンカルボキシ末端加水分解酵素）は、ヒトではBAP1遺伝子によってコードされる脱ユビキチン化酵素である。[5] [6] BAP1は、 BAP1に脱ユビキチン化活性を与えるユビキチンカルボキシ末端加水分解酵素（UCH）ドメインを持つ80.4 kDaの核局在タンパク質をコードしている。[5] 最近の研究では、BAP1とそのショウジョウバエ相同遺伝子であるCalypsoは、細胞運命決定、幹細胞多能性、およびその他の発達プロセスを制御する遺伝子の長期サイレンシングに必要な、高度に保存された転写抑制因子のポリコームグループタンパク質（PcG）のメンバーであることがわかっている。[7]
命名法
BAP1 は次のようにも呼ばれます。
- UniProt 名: ユビキチンカルボキシル末端加水分解酵素 BAP1
- ユビキチンカルボキシル末端加水分解酵素様 2 (UCHL2)
- ヒト脳タンパク質6（hucep 6）
- ヒト脳タンパク質-13 (hucep-13)
遺伝子
ヒトでは、BAP1 は染色体 3の短腕(3p21.31-p21.2) に位置するBAP1遺伝子によってコードされます。
構造
ヒト BAP1 は 729 個のアミノ酸から成り、3 つのドメインがあります。
- ユビキチンカルボキシル末端加水分解酵素 (UCH) N 末端触媒ドメイン。ユビキチン化された基質 (残基 1-240) からユビキチンを除去し、活性部位はシステイン91、アラニン95、およびグリシン178 残基で構成されます。
- 残基 356-385 に宿主細胞因子 C1 結合ドメインを含む独自のリンカー領域。
- C末端ドメイン：残基598-729。これには残基675-693のUCH37様ドメイン（ULD）と残基656-661および717-722の2つの核局在配列が含まれます。
関数
ショウジョウバエとヒトの両方において、BAP1はポリコーム抑制脱ユビキチン化酵素（PR-DUB）複合体の触媒サブユニットとして機能し、プロモーターに結合したヌクレオソーム内のユビキチン化ヒストンH2Aの量を調節することによって ホメオボックス遺伝子を制御します。ハエとヒトでは、PR-DUB複合体はBAP1とASXL1 （ショウジョウバエではAsx ）の相互作用によって形成されます[8] [9] BAP1は、細胞周期の進行中にE2F転写因子をクロマチン修飾複合体に結合させるアダプターとして機能する宿主細胞因子C1など、クロマチンの調節と転写制御に関与する他の因子と関連することも示されています[10] [11] [12]。
病気における役割
癌において、BAP1 は腫瘍抑制因子としても転移抑制因子としても機能します。
がんにおける体細胞変異
- BAP1の体細胞変異は、少数の乳がん細胞株と肺がん細胞株で特定されていますが[5] 、BAP1が培養細胞で腫瘍抑制因子として機能することが初めて示されました。培養細胞では、BAP1が細胞増殖を抑制するために、その脱ユビキチン化酵素（UCH）ドメインと核局在配列が必要でした[13] 。
- 2010年、J. William Harbour氏らは、 Science誌に画期的な論文を発表し、患者の腫瘍サンプルのエクソーム配列解析を行い、ぶどう膜黒色腫の47%でBAP1の不活性化変異を特定した。彼らはまた、生殖細胞系列のBAP1変異を示し、BAP1変異が転移と強く関連していることを初めて明らかにした。[14] これらの変異には、遺伝子全体にわたる 複数のナンセンス変異とスプライス部位変異が含まれていた。ミスセンス変異はUCHドメインとULDドメイン内でのみ発見され、BAP1の触媒機能の必要性をさらに裏付けている。この研究では、ぶどう膜黒色腫患者の1人で生殖細胞系列変異も特定され、 BAP1は転移抑制因子であるだけでなく、特定の人々により悪性度の高いぶどう膜黒色腫腫瘍を起こしやすくする可能性があることが示唆された。
- BAP1変異は悪性中皮腫でも確認されており、悪性黒色腫で見られる変異と類似している。[15]
- 腫瘍抑制遺伝子BAP1の変異は、明細胞腎細胞癌（CCRCC）症例の約15％に発生します。配列解析の結果、BAP1変異明細胞腎細胞癌患者の転帰は悪化することが示されました。[16]
BAP1腫瘍素因症候群
2つの研究では、ゲノム配列解析を独立して使用し、中皮腫[17]およびメラノサイト性皮膚腫瘍[18]の遺伝的素因を持つ家系におけるBAP1の生殖細胞系列変異を特定しました。非定型メラノサイト性病変はスピッツ母斑に似ており、「非定型スピッツ腫瘍」(AST)として特徴付けられていますが、組織学的には独特で、BRAFおよびBAP1変異の両方を示しています。[19] さらなる研究により、他の癌に関連する生殖細胞系列BAP1変異が特定されました。[20]これらの研究は、BAP1の生殖細胞系列変異が腫瘍素因症候群を引き起こし、BAP1がさらに多くの癌と関連していること を示唆しています。
免疫化学
BAP1の免疫組織化学は、非転移性明細胞腎細胞癌（CCRCC）患者の腫瘍学的転帰不良および臨床病理学的所見不良を予測する予後バイオマーカーである。針生検における免疫組織化学を用いたBAP1評価は、術前のリスク層別化に役立ち、治療計画の指針となる可能性がある。[21]
インタラクション
BAP1 は、
参考文献
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外部リンク
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さらに読む
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