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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | UBA1、A1S9、A1S9T、A1ST、AMCX1、CFAP124、GXP1、POC20、SMAX2、UBA1A、UBE1、UBE1X、ユビキチン様修飾因子活性化酵素1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：314370; MGI : 98890;ホモロジーン: 22002;ジーンカード：UBA1; OMA :UBA1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ユビキチン様修飾因子活性化酵素1（UBA1）は、ヒトではUBA1遺伝子によってコードされる酵素である。[5] [6] UBA1は、他の多くの生物学的プロセスの中でも、ユビキチン化とタンパク質の折り畳みと分解のためのNEDD8経路に関与している。 [5] [7]このタンパク質は、X連鎖性脊髄性筋萎縮症2型、神経変性疾患、および癌に関連している。[8] [9]
構造
遺伝子
UBA1遺伝子は染色体バンド Xp11.23に位置し、31 個のエクソンで構成されています。
タンパク質
ユビキチン（Ub）のUBA1は110～120 kDaの単量体タンパク質であり、ユビキチン様タンパク質（Ubl）のUBA1であるNEDD8とSUMOは同様の分子量を持つヘテロ二量体複合体である。すべての真核生物のUBA1には、細菌のMoeBおよびThiFタンパク質に由来するドメインの2倍の繰り返しが含まれており[10]、 UBA1 for UbのN末端側とC末端側の半分、またはUBA1 for NEDD8とSUMOの個別のサブユニットに1つずつ出現する。 [11] UbのUBA1は4つの構成要素からなる。第1に、 2つのMoeB/ThiF相同モチーフで構成されるアデニル化ドメインで、後者はATPとUbに結合[12] [13] [14] 2番目は、各アデニル化ドメインに挿入されたE1活性部位システインを含む触媒システインハーフドメインです。 [15] 3番目は、不活性アデニル化ドメインへの2番目の挿入を表し、最初の触媒システインハーフドメインの直後に続く4ヘリックスバンドルです。 そして4番目は、特定のE2をリクルートするC末端ユビキチンフォールドドメインです。[13] [16] [17]
関数
この遺伝子によってコードされるタンパク質は、ユビキチン結合、すなわちユビキチン化の最初のステップを触媒し、細胞タンパク質を分解のためにマークします。具体的には、UBA1はユビキチンのATP依存性アデニル化を触媒し、それによって両者の間にチオエステル結合を形成します。また、UBBキャリアとしてユビキチン化のその後のステップにも関与し続けます。 [ 8] [9] [18]ヒトのユビキチン活性化酵素はUBA1とUBA6の2つしかないため、UBA1はヒトのタンパク質ユビキチン化に大きく関与しています。[8] [9] [18]ユビキチン化における中心的な役割を通じて、UBA1は細胞周期調節、エンドサイトーシス、シグナル伝達、アポトーシス、DNA損傷修復、および転写調節に関連付けられています。 [8] [9]さらに、UBA1はNEDD8経路の調節を助け、タンパク質の折り畳みに関与し、ストレス時のユビキチンレベルの枯渇を緩和します。[7]
臨床的意義
UBA1の変異は、X連鎖性脊髄性筋萎縮症2型と関連している。[5] UBA1は、脊髄性筋萎縮症[19]などの他の神経変性疾患や癌や腫瘍にも関与している。UBA1は複数の生物学的プロセスに関与しているため、UBA1を阻害すると正常細胞にも損傷を与えるのではないかと懸念されている。しかし、白血病マウスでのUBA1阻害剤の前臨床試験では、正常細胞に追加の毒性作用は見られず、多元的標的を標的とする他の薬剤の成功も同様に、癌治療におけるUBA1阻害剤の使用が安全であることを裏付けている[8] [9]
さらに、UBA1阻害剤ラルガゾールとそのケトンおよびエステル誘導体は、E1経路のアデニル化段階でのUbとUBA1の連結を特異的に阻害することにより、正常細胞よりも癌細胞を優先的に標的とします。同様のメカニズムで機能するNEDD8活性化酵素阻害剤MLN4924は、現在第I相臨床試験が行われています。[9]
2020年に特定され、VEXAS症候群（液胞、E1酵素、X連鎖、自己炎症、体細胞）と名付けられた自己炎症性疾患は、ユビキチン化を開始するE1酵素であるUBA1のメチオニン41の変異が原因です。[20]
インタラクション
UBA1 は以下と相互作用することが示されています:
- UBC13 [8]
- PYR-41 [21]
- ヒメ酸A [22]
- ヒリチオレティキュリンA-E [23]
参考文献
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さらに読む
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外部リンク
- UBE1+タンパク質、+ヒト、米国国立医学図書館医学件名表(MeSH)