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後期促進複合体（サイクロソームまたはAPC/Cとも呼ばれる）は、 26Sプロテアソームによる分解のために標的細胞周期タンパク質を標識するE3ユビキチンリガーゼである。APC/Cは、 SCFによく似たカリン（Apc2）およびRING（Apc11）サブユニットを含む11〜13個のサブユニットタンパク質の大きな複合体である。APC/ Cの他の部分の機能は不明であるが、高度に保存されている。[1]
APC/C（およびSCF）の発見と、それらが真核生物の細胞周期の調節において重要な役割を果たすことにより、細胞生物学におけるユビキチン媒介タンパク質分解の重要性が確立されました。かつては細胞から損傷したタンパク質を除去することのみに関与するシステムと認識されていましたが、ユビキチン化とそれに続くプロテアソームによるタンパク質分解は、現在ではシグナル伝達の普遍的な調節メカニズムと認識されており、その重要性はタンパク質リン酸化に匹敵します。
2014年、APC/Cは1ナノメートル未満の解像度で3Dマッピングされ、二次構造も明らかになりました。この発見は、がんに対する理解を深め、将来の抗がん剤の新しい結合部位を明らかにする可能性があります。[2] [3]
関数
APC/C の主な機能は、特定のタンパク質を分解のためにタグ付けすることで、中期から後期への移行を誘発することです。APC/C による分解の 3 つの主なターゲットは、セキュリンと S サイクリン、Mサイクリンです。セキュリンは分解されると、プロテアーゼであるセパラーゼを放出します。次に、セパラーゼは、姉妹染色分体を結合するタンパク質複合体であるコヒーシンの切断を誘発します。中期の間、姉妹染色分体は完全なコヒーシン複合体によって結合しています。セキュリンが APC/C によってユビキチン化されてセパラーゼを放出し、コヒーシンを分解すると、姉妹染色分体は後期に向けて反対の極に自由に移動できるようになります。APC/C は有糸分裂サイクリンも分解のターゲットとし、M-CDK (有糸分裂サイクリン依存性キナーゼ) 複合体を不活性化して、有糸分裂および細胞質分裂からの脱出を促進します。[1]
SCFとは異なり、活性化サブユニットがAPC/Cを制御します。Cdc20 とCdh1は、細胞周期に特に重要な2つの活性化因子です。これらのタンパク質は、細胞周期のさまざまな時期にAPC/Cを特定の基質セットに標的化し、細胞周期を前進させます。APC/Cは、特にG 1とG 0でのクロマチン代謝の維持に不可欠な役割を果たし、オーロラAキナーゼの破壊によるH3のリン酸化に重要な役割を果たします。[4]
APC/Cの重要な基質はセキュリンとB型サイクリンであると思われる。これは哺乳類と酵母の間で保存されている。実際、酵母はこれら2つの基質を標的とする必要性が排除されれば、APC/Cがなくても生存可能である。[5]
サブユニット
APC/C サブユニットは主にアダプターとして機能するため、その広範な調査はそれほど多く行われていません。APC サブユニットの研究は主に酵母で行われており、酵母 APC サブユニットの大部分は脊椎動物にも存在することが研究で示されており、これは真核生物全体での保存を示唆しています。脊椎動物では 11 個のコア APC サブユニットが見つかっていますが、酵母では 13 個です。[1]アクチベーター サブユニットは細胞周期のさまざまな段階で APC に結合し、ユビキチン化活性を制御します。多くの場合、ユビキチン化の対象となる基質に APC を誘導します。APC リガーゼの特異性は、基質のリン酸化ではなく、リガーゼ複合体への特異性因子の組み込みによって制御されると提案されています。つまり、サブユニット CDC20 は、APC が後期の初めに後期阻害剤 (Pdsp1) などの基質を分解することを可能にしますが、一方で CDC20 が特異性因子 Hct1 に置き換えられると、APC は後期後期に特に有糸分裂サイクリンなどの異なる基質セットを分解します。活性化因子 CDC20 と Cdh1 は特に重要であり、APC/C サブユニットの中で最も広く研究され、よく知られています。
APC/C の触媒コアは、カリンサブユニット Apc2 と RING H2 ドメインサブユニット Apc11 で構成されています。これら 2 つのサブユニットは、Apc2 の C 末端ドメインが Apc11 と密接な複合体を形成するときに、基質のユビキチン化を触媒します。RING/APc11 は、E2 の活性部位へのユビキチンの転移を触媒する E2 ユビキチン複合体に結合します。[1] 触媒機能に加えて、APC の他のコアタンパク質は、分子の足場サポートを提供することを主な目的とした複数の繰り返しモチーフで構成されています。これらには、35～40 アミノ酸配列の 11 個のタンデムリピートを含む最大のサブユニットである Apc1 と、合計約 130 アミノ酸の3 つのカリンリピートを含む Apc2 が含まれます。 [6] APCサブユニットの主なモチーフには、テトラトリコペプチド（TPR）モチーフとWD40リピート1があります。 [1] CDC20とCdh1のC末端領域にはWD40ドメインがあり、これがAPC基質に結合する結合プラットフォームを形成し、APCがこれらの基質を標的とする能力に寄与していると考えられていますが、APC活性を高める正確なメカニズムは不明です。[7]これらのWD40ドメインの変異により基質特異性が変化することも示唆されており、これは、異なるAPC基質がCdc20とCdh1/Hct1に直接かつ特異的に結合できることを示唆する最近の結果によって確認されています。最終的には、特異性の違いが、有糸分裂中のいくつかのAPC標的の破壊のタイミングに関係しています。CDC20は中期にいくつかの主要な基質を標的とし、Cdh1は有糸分裂後期とG1に向けてより広範な基質を標的とします。[8]
最も注目すべきは、酵母 APC/C の 4 つのサブユニットが、ほぼ完全に 34 アミノ酸のテトラトリコペプチド残基 (TPR) モチーフの複数の繰り返しで構成されていることです。これらの TPR サブユニット、Cdc16、[9] Cdc27、[10] Cdc23、および Apc5 は、主に他のタンパク質間相互作用を媒介するための足場とサポートを提供します。Cdc27 と Cdc23 は、これらのサブユニットの重要な残基の変異が活性化因子の解離の増加につながるため、Cdc20 と Cdh1 の結合をサポートすることが示されています。Apc10/Doc1 は、Cdh1 および Cdc20 との相互作用を媒介することで基質結合を促進することが示されています。[11]
特に、CDC20（p55CDC、Fizzy、またはSlp1としても知られる）は、B型サイクリンのユビキチン化を介してCDK1を不活性化します。これにより、Cdh1（別名Fizzy関連、Hct1、Ste9、またはSrw1）が活性化され、有糸分裂後期およびG1/G0中にAPCと相互作用します。Cdh1は、S、G2、およびM期初期にリン酸化によって不活性化されます。サイクルのこれらの時点では、組み立てることができません。[12]
APC3とAPC7はCdh1を後期促進複合体にリクルートする働きがあることが証拠から示されている。[13]これはさらに、Cdh1がG1期中のAPC活性維持に関与していることを裏付けている。Cdh1は結合するためにAPCがリン酸化されている必要はなく、実際、CdkによるCdh1のリン酸化はS期からM期にかけてのAPCへの結合を妨げる。M-Cdkが破壊されると、APCからのCDC20の放出とCdh1の結合が起こるようになり、G1期への移行中もAPC活性が継続する。[1] Cdh1はMサイクリンとSサイクリンを認識し、細胞全体が新しい周期に進むまでそれらの破壊を可能にするが、G1/Sサイクリンを認識しないため、G1/S期中はサイクリン活性が妨げられることなく上昇し、リン酸化してCdh1、ひいてはAPCを不活性化することができる。
サブユニット Apc15 は、中期板を横切る姉妹染色分体の二方向性に続く APC/C Cdc20の活性化において重要な役割を果たします。キネトコアが紡錘体に付着していない場合、有糸分裂チェックポイント複合体 (MCC) が APC を阻害します。Apc15 がない場合、MCC と Cdc20 は APC/C にロックされたままになり、紡錘体チェックポイントの要件が満たされるとその活性が妨げられます。Apc15 は Cdc20 と MCC のターンオーバーを仲介し、キネトコアの付着状態に関する情報を提供します。[14]
CDC27/APC3
TPRモチーフを示すサブユニットの1つであるCDC27は、Mad2、p55CDC、BUBR1などの有糸分裂チェックポイントタンパク質と相互作用することが確認されており、M期のタイミングに関与している可能性を示唆しています。[15] CDC27は、TGFβシグナリングに応答して生成されるSMAD2/3およびCdh1との三元複合体に関与していることを示す証拠があります。特にCdh1との相互作用のため、APCとその活性化因子Cdc20およびCdh1間の親和性を決定する潜在的な役割を果たしています。ある研究では、TGF-β誘導性Cdc27リン酸化がcdc27とCdh1間の相互作用を強化し、それがAPCの活性化に直接関与することを示唆しています。[16] CDC27は、TGFβシグナリングがAPCを活性化できる媒体として機能することができます。TGFβによって誘導されたCDC27の過剰リン酸化は、APC活性の上昇を示しました。
CDC23、CDC16、CDC27
別の TPR サブユニットである CDC23 は SWM1 と相互作用し、CLB2 の D ボックスに結合します。生体内でのハイブリッド アッセイと生体外での共免疫沈降に基づくと、Cdc16p、Cdc23p、および Cdc27p (サッカロミセス セレビシエの類似体) が相互作用して高分子複合体を形成することが示唆されています。これらの相互作用を媒介するのは、TPR という共通テーマであることが示唆されています。[17]ショウジョウバエの Cdc27 と Cdc16 については、その機能がRNA 干渉(RNAi) によってテストされています。 [18]結果は、それらが異なる部位で異なるメカニズムによって複合体全体の活性を媒介する可能性があることを示唆しています。ショウジョウバエのさらなる研究では、Cdk16 と cdk23 は Polo 様キナーゼ 1 (Plk1) によるリン酸化によって活性化され、その分裂酵母の対応物は特に Cdc23 に結合するようです。[19]
この複合体は、有糸分裂中に活性化因子 CDC20 と Cdh1 によって制御されると理解されている。サイクリン B の分解におけるそれらの役割は、サイクリン B 分解に欠陥のあるサッカロミセス・セレビシエ変異体のスクリーニングによって実証されており、これらの変異体は CDC16 および CDC23 遺伝子に変異があることが判明した。CDC27、CDC23、および CDC 27 の変異体はすべて、中期での細胞周期停止をもたらした。[20]
基質認識
APC/C 基質には、APC/C がそれらを識別できるようにする認識アミノ酸配列があります。最も一般的な配列は、破壊ボックスまたは D ボックスとして知られています。APC/C は、中間共有結合キャリアではなく、 E2ユビキチン結合酵素と D ボックスを結合します。 [21] D ボックスには、次のアミノ酸配列 のバージョンが必要です。RXXLXXXXN。ここで、R はアルギニン、X は任意のアミノ酸、L はロイシン、N はアスパラギンです。ケンボックスは、もう 1 つの重要なモチーフです。その配列は、次の配列に似ています。KENXXXN。ここで、K はリジン、E はグルタミン酸です。ケンボックスの最後のアミノ酸位置は、非常に可変的です。配列の変異は「生体内」でタンパク質の破壊を阻害することが示されているものの、タンパク質が APC/C によってどのように標的にされるかについては、まだ多くのことが分かっていません。[1]
APC/C に結合すると、Cdc20 と Cdh1 はさまざまな APC 基質の D および KEN ボックス受容体として機能します。Kraftらは、基質の D ボックスが APC アクチベーターの高度に保存されたWD40 リピートプロペラ領域に直接結合することを示しました。Cdh1 のプロペラの保存領域は Cdc20 のそれよりもはるかに大きく、Cdh1 がより広い基質特異性を持つことを可能にすることは重要です。これは、APC/C Cdh1 がKEN ボックスを含む基質の APC 媒介破壊も活性化するという事実と一致しています。D ボックスはタンパク質分解をさらに促進します。D ボックスのすぐ近くにあるリジン残基はユビキチン化のターゲットとして機能するためです。D ボックスの C 末端の Lys 残基はユビキチン受容体として機能することがわかっています。[22]
多くの APC 基質には D ボックスと KEN ボックスの両方が含まれており、APC/C Cdc20または APC/C Cdh1によるユビキチン化は両方の配列に依存しますが、一部の基質には D ボックスまたは KEN ボックスのいずれか 1 つまたは複数コピーのみが含まれます。2 つの異なる分解配列を持つことで、APC/C の基質特異性が高くなり、APC/C Cdc20はD ボックスに、APC/C Cdh1はKEN ボックスにそれぞれより依存します。たとえば、APC/C Cdh1 はTome-1 や Sororin などの KEN ボックスのみを含む基質をユビキチン化できます。[6]
Cdc20 と Cdh1 は D ボックス受容体および KEN ボックス受容体として機能する可能性があるが、これらの共活性因子と基質の相互作用の親和性が低いことから、共活性因子だけでは APC/C Cdc20と APC/C Cdh1に高親和性の基質結合を与えるのに十分ではないことが示唆される。[6]その結果、Apc10 などのコア APC/C サブユニットも基質の結合に寄与する。Apc10/Doc1 サブユニットを欠く APC/C 構造では、Clb2 などの基質は APC Δdoc1 –Cdh1 と結合できないが、精製された Doc1 を APC Δdoc1 –Cdh1 構造に加えると、基質結合能力が回復する。[11]
中期から後期への移行
中期が始まると、すべての姉妹キネトコアが有糸分裂紡錘体の反対極に付着するまで、紡錘体チェックポイントが APC/C を阻害します。このプロセスは染色体二方向性と呼ばれます。すべてのキネトコアが適切に付着すると、紡錘体チェックポイントがサイレンシングされ、APC/C が活性化します。M-Cdk は、Cdc20 への結合を促進する APC/C 上のサブユニットをリン酸化します。次に、セキュリンと M サイクリン (サイクリン A とサイクリン B) が APC/C Cdc20によって分解の標的になります。分解されると、セパリンが放出され、コヒーシンが分解され、姉妹染色分体は後期に向けてそれぞれの極に移動する準備が整います。[1]
動物細胞では、APC/C Cdc20の活性化の少なくとも一部は、その基質の分解のタイミングに基づいて、細胞周期の早い段階 (前期または前中期) で発生する可能性が高い。 サイクリン Aは有糸分裂の早い段階で分解されるため、この理論が裏付けられるが、サイクリン Bとセキュリンは中期まで分解されない。遅延の分子的根拠は不明であるが、後期開始の正しいタイミングの鍵となると考えられている。動物細胞では、染色体の二重配向を修正する必要がある場合、スピンドル チェックポイント システムが遅延に寄与する。しかし、スピンドル チェックポイント システムがどのようにサイクリン B とセキュリンの破壊を阻害し、サイクリン A の分解を可能にするかは不明である。遅延は、調節因子、局在、リン酸化の変化との未知の相互作用によって説明される可能性もある。[1]
これにより、負のフィードバックループが開始されます。APC/C Cdc20の活性化にはM-Cdk が必要ですが、この複合体はサイクリンを分解して M-CdK を不活性化する役割も担っています。つまり、APC/C Cdc20 は自身の不活性化を促進します。この負のフィードバックは、M および S サイクリン濃度振動によって制御される Cdk 活性のバックボーンである可能性があります。[1]
MからG1遷移
有糸分裂が完了すると、細胞（胚細胞を除く）は成長期（G 1期）を経て、次の細胞周期に必要な因子を増殖・生成することが重要になります。Cdk 活性を阻害することで、次の有糸分裂ラウンドへの移行が阻止されます。この阻害にはさまざまなプロセスが関与していますが、重要なものの 1 つは Cdh1 による APC/C の活性化です。この継続的な活性化により、次の有糸分裂ラウンドを誘発するサイクリンの蓄積が阻止され、代わりに有糸分裂からの退出が促進されます。[1]
細胞周期の初めに、Cdh1 は M-Cdk によってリン酸化され、APC/C に付着できなくなります。その後、APC/C は Cdc20 に自由に付着し、中期から後期への移行を促します。有糸分裂の後半で M-Cdk が分解されると、Cdc20 が解放され、Cdh1 は APC/C に結合して、M/G 1遷移を通じて活性化された状態を維持できます。注目すべき重要な違いは、Cdc20 の APC/C への結合は有糸分裂 Cdk による APC/C のリン酸化に依存しますが、Cdh1 の結合は依存しないという点です。したがって、APC Cdc20 は、不活性な有糸分裂 Cdk による脱リン酸化により中期に不活性化されますが、Cdh1 はすぐに APC/C に結合して、Cdc20 の代わりになります。 Cdc20 は APC/C Cdh1の標的でもあり、APC/C Cdc20 が確実にシャットダウンされるようにします。その後、APC/C Cdh1 はG 1期でもS サイクリンと M サイクリンをタグ付けして破壊するために働き続けます。しかし、G 1 /S サイクリンは APC/C Cdh1の基質ではないため、この期を通して蓄積し、Cdh1 をリン酸化します。G 1期後期までに、十分な G 1 /S サイクリンが蓄積して Cdh1 をリン酸化して、次の中期まで APC/C を不活性化します。[1]
G 1に入ると、APC Cdh1 は適切な細胞周期の進行を促進するさまざまなタンパク質の分解に関与します。ジェミニンは Cdt1 に結合するタンパク質で、起点認識複合体 (ORC) への結合を妨げます。APC Cdh1 は、 G 1を通してジェミニンのユビキチン化を標的とし、そのレベルを低く保ちます。これにより、Cdt1 は RC 前の組み立て中にその機能を実行できます。APC Cdh1がG 1 /S サイクリンによる Cdh1 のリン酸化によって不活性になると、ジェミニンの活性が再び増加します。さらに、Dbf4 は細胞分裂周期 7 関連タンパク質キナーゼ(Cdc7) の活性を刺激し、複製起点の活性化を促進します。APCCdh1 は Dbf4 を破壊の標的とすると考えられています。これは、新しい細胞周期の開始時に Cdc7 がどのように活性化されるかについての答えを提供する可能性があります。その活性は、G/S サイクリンによるAPC/C Cdh1の不活性化に対応している可能性があります。 [1]
追加規制
細胞周期の初期段階でのAPC/C Cdc20 の不活性化は、タンパク質 Emi1 によって部分的に達成されます。初期の実験では、アフリカツメガエルの周期抽出物に Emi1 を添加すると、内因性のサイクリン A、サイクリン B、および有糸分裂終了の破壊を防ぐことができることが示されており、これは Emi1 が APC の活性を中和できることを示唆しています。さらに、体細胞における Emi1 の枯渇は、サイクリン B の蓄積の欠如につながります。Emi1 の欠如は、サイクリン B の蓄積を防ぐ APC の阻害の欠如につながる可能性があります。[23]
これらの初期の観察から、G2期および有糸分裂初期に、Emi1がCdc20に結合し、APC基質との会合を妨げることでCdc20を阻害することが確認された。Cdc20は依然としてリン酸化されてAPC/Cに結合することができるが、結合したEmi1はCdc20とAPC標的との相互作用をブロックする。[1] Cdc20とのEmi1の会合により、S期およびG2期を通じてさまざまなサイクリンが安定化されるが、有糸分裂の進行にはEmi1の除去が不可欠である。したがって、有糸分裂前期後期には、Emi1はPolo様キナーゼであるPlkによってリン酸化される。Plkは有糸分裂初期にCdk1活性によって活性化され、Emi1のBTRC（遺伝子） βTrCP結合部位のリン酸化によってSCFの標的となり、その後の前中期に破壊される。[24] Emi1の破壊はAPC/CCdc20の活性化を導き、有糸分裂初期のサイクリンAの破壊を可能にする。Emi1レベルはGで再び上昇し始め、APC/C Cdh1の阻害を助ける。[1]
セキュリンやサイクリン B などの中期基質に対するAPC/C Cdc20活性の調節は、細胞内局在の結果である可能性がある。APC/C Cdc20を阻害する紡錘体チェックポイントタンパク質は、有糸分裂紡錘体の近くに局在する Cdc20 集団のサブセットとのみ関連すると仮定されている。このように、サイクリン A は分解されるが、サイクリン B とセキュリンは姉妹染色分体が二重配向を達成した後にのみ分解される。[1]
参照
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さらに読む
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)における anaphase-promoting+complex
- EM データバンク (EMDB) における後期促進複合体の 3D 電子顕微鏡構造