タンパク質分解

開始メチオニン（および細菌ではfMet）は、新生タンパク質の翻訳中に除去される可能性がある。大腸菌では、2番目の残基が小さく電荷を持たない場合はfMetが効率的に除去されるが、2番目の残基が大きく電荷を持つ場合は除去されない。^{[ 4 ]}原核生物と真核生物の両方において、露出したN末端残基はN末端則に従ってタンパク質の半減期を決定する可能性がある。

特定の細胞小器官に輸送される、あるいは分泌されるタンパク質は、最終目的地への経路を示すN末端シグナルペプチドを持つ。このシグナルペプチドは、膜輸送後にタンパク質分解によって除去される。

一部のタンパク質およびほとんどの真核生物ポリペプチドホルモンは、ポリタンパク質と呼ばれる大きな前駆体ポリペプチドとして合成され、個々のより小さなポリペプチド鎖にタンパク質分解によって切断される必要がある。ポリタンパク質であるプロオピオメラノコルチン（POMC）は、多くのポリペプチドホルモンを含んでいる。しかし、POMCの切断パターンは組織によって異なり、同じポリタンパク質から異なる種類のポリペプチドホルモンが生成される場合がある。

多くのウイルスは、ポリシストロン性mRNAから翻訳された単一のポリペプチド鎖としてタンパク質を最初に生成します。このポリペプチドはその後、個々のポリペプチド鎖に切断されます。^{[ 3 ]}ポリタンパク質の一般的な名称には、レトロウイルスではgag（グループ特異的抗原）、ニドウイルス目ではORF1abなどがあります。後者の名称は、ポリペプチドをコードするmRNA中の滑りやすい配列がリボソームのフレームシフトを引き起こし、ほぼ一定の比率で2つの異なる長さのペプチド鎖（aとab）が生じるという事実を指しています。

多くのタンパク質やホルモンは、前駆体であるチモーゲン、プロ酵素、プレホルモンの形で合成されます。これらのタンパク質は切断されて最終的な活性構造を形成します。例えば、インスリンはプレプロインスリンとして合成され、シグナルペプチドが切断された後にプロインスリンになります。プロインスリンは2箇所で切断され、2つのジスルフィド結合で連結された2本のポリペプチド鎖が生成されます。B鎖からC末端の2つの残基が除去されると、成熟インスリンが得られます。タンパク質の折り畳みは、一本鎖のプロインスリンの形で起こり、インスリンの天然構造に見られる最終的なペプチド間ジスルフィド結合とペプチド内ジスルフィド結合の形成を促進します。

特にプロテアーゼは、細胞内に安全に貯蔵され、必要なときに十分な量で放出されるように、不活性な形で合成されます。これは、プロテアーゼが適切な場所または状況でのみ活性化されることを保証するためです。これらのプロテアーゼの不適切な活性化は、生物にとって非常に有害となる可能性があるからです。チモーゲンのタンパク質分解によって活性タンパク質が生成されます。例えば、トリプシノーゲンが切断されてトリプシンが形成されるとき、プロテアーゼの活性部位を完成させるタンパク質構造のわずかな再配置が起こり、それによってタンパク質が活性化されます。

したがって、タンパク質分解は、不活性タンパク質を活性タンパク質に変換することで生物学的プロセスを制御する方法となり得る。良い例として、血液凝固カスケードが挙げられる。これは、最初の事象が引き金となって、多数の特異的プロテアーゼの連続的なタンパク質分解活性化カスケードが起こり、血液凝固に至る。免疫応答の補体系もまた、複雑な連続的なタンパク質分解活性化と相互作用を経て、侵入してきた病原体への攻撃を引き起こす。

細胞内でのタンパク質分解は、リソソームでのタンパク質分解、または不要なタンパク質をプロテアソームに標的とするユビキチン依存性プロセスという2つの方法で達成される。オートファジー・リソソーム経路は通常非選択的なプロセスであるが、飢餓状態では選択的になり、ペプチド配列KFERQまたは類似のタンパク質が選択的に分解されることがある。リソソームにはカテプシンなどの多数のプロテアーゼが含まれている。

ユビキチンを介したプロセスは選択的である。分解の対象となるタンパク質は、ユビキチンと共有結合する。分解されるタンパク質には、多数のユビキチン分子が連続して結合することがある。ポリユビキチン化されたタンパク質は、ATP依存性プロテアーゼ複合体であるプロテアソームへと標的化される。標的タンパク質が分解される一方で、ユビキチンは放出されて再利用される。

Different proteins are degraded at different rates. Abnormal proteins are quickly degraded, whereas the rate of degradation of normal proteins may vary widely depending on their functions. Enzymes at important metabolic control points may be degraded much faster than those enzymes whose activity is largely constant under all physiological conditions. One of the most rapidly degraded proteins is ornithine decarboxylase, which has a half-life of 11 minutes. In contrast, other proteins like actin and myosin have a half-life of a month or more, while, in essence, haemoglobin lasts for the entire life-time of an erythrocyte.^[7]

The N-end rule may partially determine the half-life of a protein, and proteins with segments rich in proline, glutamic acid, serine, and threonine (the so-called PEST proteins) have short half-life.^[8] Other factors suspected to affect degradation rate include the rate deamination of glutamine and asparagine and oxidation of cystein, histidine, and methionine, the absence of stabilizing ligands, the presence of attached carbohydrate or phosphate groups, the presence of free α-amino group, the negative charge of protein, and the flexibility and stability of the protein.^[7] Proteins with larger degrees of intrinsic disorder also tend to have short cellular half-life,^[9] with disordered segments having been proposed to facilitate efficient initiation of degradation by the proteasome.^[10][11]

The rate of proteolysis may also depend on the physiological state of the organism, such as its hormonal state as well as nutritional status. In time of starvation, the rate of protein degradation increases.

人間の消化では、食物中のタンパク質は、ペプシン、トリプシン、キモトリプシン、エラスターゼなどの消化酵素によってより小さなペプチド鎖に、カルボキシペプチダーゼ、アミノペプチダーゼ、ジペプチダーゼなどのさまざまな酵素によってアミノ酸に分解されます。タンパク質を小さなペプチド（トリペプチドとジペプチド）とアミノ酸に分解して腸で吸収できるようにする必要があります。吸収されたトリペプチドとジペプチドは、血流に入る前に細胞内でさらにアミノ酸に分解されます。^{[ 12 ]}異なる酵素は基質に対する特異性が異なります。たとえば、トリプシンは正に帯電した残基（アルギニンとリジン）の後のペプチド結合を切断します。キモトリプシンは芳香族残基（フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン）の後の結合を切断します。エラスターゼは、アラニンやグリシンなどの小さな非極性残基の後の結合を切断する。

消化酵素の不適切な活性化や時期尚早な活性化（例えば、膵臓の自己消化を引き起こし、膵炎の原因となる可能性がある）を防ぐため、これらの酵素は不活性なチモーゲンとして分泌されます。ペプシンの前駆体であるペプシノーゲンは胃から分泌され、胃の酸性環境でのみ活性化されます。膵臓は、トリプシンやキモトリプシンなど、多くのプロテアーゼの前駆体を分泌します。トリプシンのチモーゲンはトリプシノーゲンであり、十二指腸粘膜から分泌される非常に特異的なプロテアーゼであるエンテロキナーゼによって活性化されます。活性化されたトリプシンは、他のトリプシノーゲンや、キモトリプシンやカルボキシペプチダーゼなどの他のプロテアーゼの前駆体を切断して活性化することもできます。

細菌においても、不活性なチモーゲンまたはプレチモーゲンを用いる同様の戦略が用いられている。枯草菌（Bacillus subtilis）によって産生されるサブチリシンは、プレプロサブチリシンとして産生され、シグナルペプチドが切断され、自己触媒的なタンパク質分解活性化が起こった場合にのみ放出される。

サイクリンは、細胞分裂に関与するキナーゼを活性化するタンパク質のグループです。サイクリンの分解は、有糸分裂からの脱出と次の細胞周期への進行を制御する重要なステップです。^{[ 15 ]}サイクリンは細胞周期の過程で蓄積され、有糸分裂の後期直前に突然消失します。サイクリンは、ユビキチンを介したタンパク質分解経路によって除去されます。

カスパーゼは、アポトーシス（プログラム細胞死）に関与する重要なプロテアーゼ群である。カスパーゼの前駆体であるプロカスパーゼは、アポトソームを形成するタンパク質複合体との結合によるタンパク質分解、グランザイムB、またはデスレセプター経路を介して活性化される。