P2Y受容体

P2Y受容体はプリ​​ン Gタンパク質共役受容体のファミリーであり、アデノシン三リン酸、アデノシン二リン酸、ウリジン三リン酸、ウリジン二リン酸、UDP-グルコースなどのヌクレオチドによって刺激されます。現在までに、ヒトでは8つのP2Y受容体がクローン化されています：P2Y ₁、P2Y ₂、P2Y ₄、P2Y ₆、P2Y ₁₁、P2Y ₁₂、P2Y ₁₃、P2Y _14。 ^[1 ]

P2Y受容体はほぼすべてのヒト組織に存在し、Gタンパク質との結合に基づいてさまざまな生物学的機能を発揮します。P2Y受容体は、血管拡張^[2]、血液凝固^{[3] 、免疫反応[4]}などの反応を媒介します。その普遍性と機能の多様性により、薬理学的開発における一般的な生物学的ターゲットとなっています。^[3]

P2Y受容体は、Gタンパク質共役受容体（GPCR）のクラスAファミリーに属する膜タンパク質である。^{[5] [6]} P2Y受容体タンパク質は、3つの短い細胞外ループと3つの可変サイズの細胞内ループでつながれた7つの疎水性膜貫通ヘリックス、細胞外N末端、および細胞内C末端からなる、GPCRに典型的な大規模な構造ドメインを示す。^[7]細胞外領域は受容体リガンドと相互作用し、細胞内領域はGタンパク質を活性化し、受容体の内在化を制御し、二量体化を媒介する。^[6]他のGPCRと同様に、P2Y受容体はホモ二量体とヘテロ二量体の両方を形成することができる。 これらの二量体形態は、生化学的および薬理学的特性において、単量体受容体とは大幅に異なる可能性がある。

すべての GPCR に共通する構造ドメインに加えて、いくつかの構造要素は P2Y 受容体サブタイプ間で共通しています。すべての P2Y 受容体には 4 つの細胞外システイン残基が含まれており、2つのジスルフィド結合を形成できます。1 つは N 末端ドメインと近位細胞外ループの間、もう 1 つは残りの 2 つの細胞外ループの間です。^{[6]これらのジスルフィド結合は、}リガンド結合とシグナル伝達に関与することが示されている。 ^[8]さらに、膜貫通ヘリックス内にあるいくつかの極性残基は、種と受容体サブタイプの両方で高度に保存されています。変異解析により、これらの残基は P2Y 受容体のリガンド結合メカニズムに不可欠であることが示唆されています。これらの保存領域以外では、P2Y 受容体ファミリーは一次構造において異常に高い多様性を示し、P2Y ₁は一次構造のわずか 19% を P2Y ₁₂と共有しています。^[6]それにもかかわらず、個々のP2Yサブタイプは種を超えて高度に保存されており、ヒトとマウスのP2Y受容体はアミノ酸の95%を共有しています。

P2Y受容体のリガンド結合メカニズムは、現在のところ十分には確立されていない。^{[8] P2Y受容体と}ATPの結合複合体は、多くの確立されたATP結合部位に類似したアミノ酸配列を含むP2Y受容体がないため、非常に興味深い。^[7]ヒトP2Y ₁₂受容体の最近のX線結晶構造解析では、GPCR全体で一般的に高度に保存されている領域にいくつかの構造的不規則性が示された。^[8]

細胞外リガンド結合ドメインの異常な構造と挙動とは対照的に、P2Y細胞内ドメインは構造的にもメカニズム的にも他のGPCRと類似しているように見える。^[6]

P2Y受容体は細胞外溶液中のヌクレオチドの存在に対して、正または負に反応する。^{[9]ヌクレオチドは}プリンとピリミジンの2つのカテゴリーに分けられる。個々のP2Y受容体種はプリンのみ、ピリミジンのみ、またはその両方に反応する可能性がある。8つの既知のP2Y受容体の活性化プロファイルを以下に示す。^[9]

^{P2Y受容体の活動は、受容体とGタンパク質との相互作用によるCa 2+}およびK ⁺イオンの流れの調節に由来するシグナルカスケードと関連しており、Ca ²⁺およびK ⁺チャネルへのアクセスを調節しますが、正確な動作は個々の受容体種によって異なります。^[10]電圧非依存性Ca ²⁺チャネルは、P2Y受容体によって活性化された細胞からのCa ²⁺イオンの自由な流れを可能にします。 ^{[10] Ca 2+}濃度の振動は、 P2Y ₁のシグナル伝達活性、具体的には、P2Y ₁受容体のカルボキシ末端のThr339のタンパク質キナーゼCリン酸化によって直接影響を受けます。^[10]

^{Ca 2+}濃度の変化は、細胞代謝の調節（オートファジーの開始/調節など）、ATP 産生（Ca ^{2+がミトコンドリア外膜に入り、ミトコンドリア脱水素酵素を刺激して ATP が産生される）、}アポトーシス誘発の可能性など、細胞にとって多くの重要な影響を及ぼします。^{[11] [12]}オートファジーとアポトーシスはどちらも細胞ストレス反応であり、細胞のライフサイクル全体で重要な役割を果たしますが、オートファジーは細胞小器官の単位部分をリサイクルすることで細胞の生存能力を維持しようとするのに対し、アポトーシスは細胞を犠牲にして生物全体の利益のために作用します。^[12]

一般的に処方される薬の多くはP2Y受容体を標的としており、これらの受容体を標的とする新薬の開発研究が活発に行われている。^[3] P2Y受容体を標的とする最も一般的に処方される薬はクロピドグレルであり、これは他のチエノピリジンと同様にP2Y ₁₂受容体に作用する抗血小板薬である。^[14]その他の医薬品用途としては、 P2Y _2を標的とし嚢胞性線維症の治療薬として研究されているデヌホソルや、ドライアイの治療に使用されるP2Y ₂作動薬であるジクアホソルがある。 ^{[15] [16] [17]}

P2Y ₆受容体は脳血管拡張に役割を果たすことが示されている。この受容体に結合するUDP類似体は片頭痛の治療薬として研究されてきた。^{[18] [17]}

P2Y ₁₁は免疫応答の調節因子であり、北ヨーロッパの白人の約20％が持つ共通の多型は心筋梗塞のリスクを増大させることから、P2Y _11は心筋梗塞の治療における興味深い薬物標的候補となっている。^{[4] [16] [17]}

確立された用途に加えて、骨粗鬆症^[2] 、糖尿病^[19]、心臓保護[ ^{20]におけるP2Y受容体の役割についての製薬研究が行われてきました。 [17]}

P2Y受容体活性化の生物学的効果は、 G _i、G _q/11、またはG _s Gタンパク質を介して下流のシグナル伝達経路とどのように結合するかによって異なります。ヒトP2Y受容体は、以下のGタンパク質結合を持っています。^[21]

P2Y 受容体の番号付けに空白があるのは、いくつかの受容体 (P2Y ₃、P2Y ₅、P2Y ₇、P2Y ₈、P2Y ₉、P2Y ₁₀ ) がクローン化されたときに P2Y 受容体であると考えられていたものの、実際にはそうではないためです。

• 受容体（生化学）
• プリン作動性シグナル伝達
• 膜タンパク質
• 受容体理論

• Ivar von Kügelgen: 哺乳類の P2X および P2Y 受容体の薬理学、BIOTREND Reviews No. 03、2008 年 9 月、© 2008 BIOTREND Chemicals AG
• 「P2Y 受容体」。受容体およびイオンチャネルの IUPHAR データベース。国際基礎・臨床薬理学連合。
• 米国国立医学図書館医学件名表(MeSH)のプリン作動性 + P2 + 受容体