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アデノシン受容体（またはP1受容体[1] ）は、アデノシンを内因性リガンドとするプリンGタンパク質共役受容体の一種です。[2] ヒトにはA1、A2A、A2B、A3の4種類 のアデノシン受容体が知られており、それぞれ異なる遺伝子によってコードされています。
アデノシン受容体は、カフェイン、テオフィリン、テオブロミンなどの拮抗薬でよく知られており、これらの受容体に対する作用により、コーヒー、紅茶、チョコレートの刺激効果が生じます。
薬理学
アデノシン受容体の各タイプは機能が異なりますが、一部重複しています。[3]たとえば、A 1受容体と A 2A受容体はどちらも心臓で役割を果たし、心筋の酸素消費量と冠状動脈の血流を調節しますが、A 2A受容体は体全体に幅広い抗炎症作用も持っています。[4]これら2つの受容体は脳でも重要な役割を果たしており、[5]ドーパミンやグルタミン酸などの他の神経伝達物質の放出を調節します。[6] [7] [8]一方、A 2B受容体と A 3受容体は主に末梢に位置し、炎症や免疫反応などのプロセスに関与しています。
アデノシン受容体に作用する古い化合物のほとんどは非選択的であり、内因性作動薬アデノシンは重度の頻脈（心拍数の上昇）の治療薬として病院で使用されており、 [9]心臓組織の4つのアデノシン受容体すべてに作用して心拍数を直接遅くするほか、[ 10]脳のA 1受容体とA 2A受容体に作用して鎮静効果を生み出します。カフェインやテオフィリンなどのキサンチン誘導体は、心臓と脳の両方でA 1受容体とA 2A受容体に対して非選択的拮抗薬として作用するため、アデノシンとは逆の効果があり、刺激効果と心拍数の上昇を生み出します。[11]これらの化合物はホスホジエステラーゼ阻害剤としても作用し、追加の抗炎症効果を生み出すため、喘息などの疾患の治療には医学的に有用ですが、科学的研究での使用には適していません。[12]
新しいアデノシン受容体作動薬と拮抗薬ははるかに強力でサブタイプ選択性が高く、個々のアデノシン受容体サブタイプを阻害または刺激する効果に関する広範な研究が可能になり、現在では多くの潜在的な医療用途を持つより選択性の高い新世代の薬剤が生まれています。これらの化合物の一部は依然としてアデノシンまたはキサンチンファミリーに由来していますが、この分野の研究者は構造的に完全に異なる多くの選択的アデノシン受容体リガンドも発見しており、将来の研究の幅広い方向性を示しています。[13] [14]
サブタイプ
比較
あ1アデノシン受容体
アデノシン A 1受容体は体全体に遍在することがわかっています。
機構
この受容体は、発現しているほとんどの組織に対して抑制機能を持っています。脳内では、複数の作用の組み合わせによって代謝活動を遅くします。シナプス前ではシナプス小胞の放出を減らし、シナプス後ではNMDA 受容体のマグネシウムを安定させることがわかっています。
敵対と敵対
特異的 A 1 拮抗薬には、8-シクロペンチル-1,3-ジプロピルキサンチン(DPCPX)、シクロペンチルテオフィリン(CPT) または 8-シクロペンチル-1,3-ジプロピルキサンチン (CPX)が含まれ、特異的作動薬には 2-クロロ-N(6)-シクロペンチルアデノシン ( CCPA ) が含まれます。
テカデノソンはセロデノソンと同様に、効果的な A 1アデノシン作動薬です。
心の中で
内因性アデノシンのA 1受容体は、A 2A受容体とともに、心筋の酸素消費量と冠状動脈の血流を調節する役割を果たします。A 1受容体の刺激は、電気インパルスの伝導を減少させ、ペースメーカー細胞の機能を抑制することで心筋抑制効果をもたらし、心拍数を減少させます。このため、アデノシンは頻脈性不整脈、つまり過度に速い心拍数を治療および診断するための有用な薬剤となります。A 1受容体に対するこの効果は、心臓蘇生中にアデノシンが急速静脈内注入として投与されたときに心臓が一時的に停止する理由も説明しています。急速注入は、一時的な心筋のスタンニング効果を引き起こします。
正常な生理学的状態では、これは保護機構として機能します。しかし、低血圧による低灌流、非灌流徐脈（例：心室細動または無脈性心室頻拍[16] ）による心臓発作または心停止などの心機能の変化では、アデノシンは、脳灌流を維持するために必要な心拍数と血圧の代償的増加を妨げることで、生理学的機能に悪影響を及ぼします。
新生児医学において
アデノシン拮抗薬は新生児医療で広く使用されています。
A 1発現の減少は、低酸素症誘発性の脳室拡大および白質喪失を防ぐようであり、A 1の薬理学的阻害が臨床的に有用である可能性を示唆している。
テオフィリンとカフェインは、未熟児の呼吸を刺激するために使用される非選択的アデノシン拮抗薬です。
骨の恒常性
アデノシン受容体は骨の恒常性維持に重要な役割を果たしている。A1受容体は破骨細胞の分化と機能を刺激することが分かっている。 [17]研究では、A1受容体を遮断すると破骨細胞の機能が抑制され、骨密度が増加することが明らかになっている。[18]
あ2Aアデノシン受容体
A 1と同様に、 A 2A受容体は心筋の酸素消費量と冠状動脈の血流を調節する役割を果たすと考えられています。
機構
Gタンパク質共役受容体ファミリーの一員であるA2Aアデノシン受容体の活性は、アデニル酸シクラーゼを活性化するGタンパク質によって媒介される。A2Aアデノシン受容体は基底核、血管、血小板に豊富に存在し、カフェインの主な標的である。[19]
関数
A 2A受容体は、冠動脈を拡張して心筋への血流を増加させることで心筋血流を調節する役割を担っていますが、低血圧を引き起こす可能性があります。A1 受容体と同様に、これは通常、保護メカニズムとして機能しますが、心臓機能の変化に対しては破壊的となる可能性があります。
作動薬と拮抗薬
特異的拮抗薬としてはイストラデフィリン（KW-6002）やSCH-58261が挙げられ、特異的作動薬としてはCGS-21680やATL-146eが挙げられる。[20]
骨の恒常性
A2A受容体の役割は、破骨細胞の分化を阻害し、骨芽細胞を活性化するという点で、A1受容体の役割と対立する。[21]研究では、炎症を起こした骨における炎症性骨溶解を軽減するのに効果的であることが示されています。[22]この役割は、骨再生を助け、骨量を増やすための新しい治療法を強化する可能性があります。
あ2Bアデノシン受容体
この膜貫通タンパク質は、アデノシンの存在下でアデニル酸シクラーゼ活性を刺激します。このタンパク質は、軸索伸長に関与する ネトリン 1とも相互作用します。
骨の恒常性
A2A受容体と同様に、A2B受容体は骨芽細胞の分化を促進します。[23]骨芽細胞は間葉系幹細胞（MSC）に由来し、これも軟骨細胞に分化することができます。 [ 24] A2B受容体の刺激に関与する細胞シグナル伝達は、Runx2遺伝子発現を介して軟骨細胞ではなく骨芽細胞への分化経路を誘導します。[24]骨変性疾患、加齢に伴う変化、および損傷修復を助ける潜在的な治療用途。
あ3アデノシン受容体
研究では、アデノシンの特定のシグナル経路を阻害することが示されています。これにより、ヒトのメラノーマ細胞の増殖を阻害することができます。特定の拮抗薬にはMRS1191、MRS1523、MRE3008F20が含まれ、特定の作動薬にはCl-IB-MECA、MRS3558が含まれます。[20]
骨の恒常性
A3受容体の役割はこの分野ではあまり明確に定義されていません。研究では、破骨細胞のダウンレギュレーションに役割を果たすことが示されています。[25]骨芽細胞に関するその機能は不明のままです。
リガンド親和性
アデノシン受容体作動薬
アデノシン受容体拮抗薬
参考文献
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外部リンク
- 「アデノシン受容体」。受容体およびイオンチャネルの IUPHAR データベース。国際基礎・臨床薬理学連合。2016 年 10 月 24 日にオリジナルからアーカイブ。2006年 7 月 20 日に取得。
- 米国国立医学図書館医学件名標目(MeSH)のアデノシン+受容体