プリン受容体

プリン受容体はプリ​​ン受容体とも呼ばれ、ほぼすべての哺乳類の組織に見られる細胞膜分子のファミリーです。 ^[1]プリンシグナル伝達の分野では、これらの受容体は学習と記憶、運動と摂食行動、睡眠に関係していると言われています。^[2]より具体的には、神経幹細胞の増殖と移動、血管反応性、アポトーシス、サイトカイン分泌など、いくつかの細胞機能に関与しています。^{[2] [3]}これらの機能は十分に特徴付けられておらず、細胞外微小環境がそれらの機能に与える影響も十分に理解されていません。

ジェフ・バーンストックは、もともとプリン受容体をP1アデノシン受容体とP2ヌクレオチド（ATP、ADP）受容体に分類しました。^[4] P2受容体は、後にP2X、P2Y、P2T、およびP2Z受容体に細分化されました。^[5]サブクラスXとYは、いくつかの動脈の平滑筋でそれぞれ血管収縮と血管拡張を媒介しました。これらは、血管、平滑筋、心臓、肝細胞、および耳下腺腺房細胞で観察されていました。サブクラスTは、血小板、血小板、および巨核球でのみ観察されました。サブクラスZは、活性化に約100μM-ATPを必要としましたが、以前のクラスでは<1μMでした。これらは肥満細胞とリンパ球で観察されていました。

1990年代初頭、プリン受容体がクローン化され、特徴づけられ、P2サブクラスが再定義されました。^[4]現在、P2受容体は構造に基づいて分類されています。P2Xはイオンチャネル型、P2Yは代謝チャネル型です。適切に、P2ZはP2X7に再分類され^[6]、P2TはP2Y1に再分類されました。^[7]

プリン受容体には、P1、P2X、P2Y 受容体と呼ばれる 3 つの異なるクラスが知られています。

P2X受容体はリガンド依存性イオンチャネルであるのに対し、P1受容体とP2Y受容体はGタンパク質共役受容体である。これらのリガンド依存性イオンチャネルは、ニコチン性グルタミン酸受容体やイオンチャネル型グルタミン酸受容体と同様に、興奮性シナプス後応答を媒介する非選択性カチオンチャネルである。^[8] P2X受容体は、広く知られている他のリガンド依存性イオンチャネルとは異なり、これらの特定のチャネルの遺伝子コード化は、チャネル内に2つの膜貫通ドメインのみが存在することを示している。^[1]これらの受容体は、中枢神経系と末梢神経系全体のニューロンとグリア細胞に広く分布している。 ^{[1] P2X受容体は、中枢シナプスでの高速伝達、平滑筋細胞の収縮、}血小板凝集、マクロファージの活性化、アポトーシスなど、多種多様な応答を媒介する。^{[2] [9]}さらに、これらの受容体は中枢神経系のニューロン、グリア細胞、血管細胞間の機能活動を統合することに関与しており、それによって発達、神経変性、炎症、癌における神経活動の影響を媒介している。^[2]生理学的調節因子Zn2+は、P2X4タンパク質の細胞外ドメイン上のシステイン132とシステイン149残基に結合することにより、P2X4受容体におけるATP誘導性内向き陽イオン電流をアロステリックに増強する。^{[10] [11]}

これら代謝調節型受容体は両方とも、特定の活性化因子に対する反応性によって区別されます。P1受容体はアデノシンによって優先的に活性化され、P2Y受容体はATPによって優先的に活性化されます。P1受容体とP2Y受容体は、脳、心臓、腎臓、脂肪組織に広く分布していることが知られています。キサンチン（カフェインなど）はアデノシン受容体を特異的に阻害し、行動に刺激効果を引き起こすことが知られています。^[12]

プリン受容体の阻害剤には、クロピドグレル、プラスグレル、チクロピジン、チカグレロルなどがあります。これらはすべて、P2Y ₁₂受容体を阻害する抗血小板剤です。

P2受容体選択的拮抗薬の使用から得られたデータから、ATPが有害刺激にさらされた後に慢性疼痛状態を開始し維持する能力があることを裏付ける証拠が得られました。ATPは、特定のP2X受容体およびP2Y受容体に体系的に作用する、疼痛誘発性神経伝達物質として機能し、最終的には（有害刺激に対する反応として）神経興奮性の高まりを開始し維持すると考えられています。プリン受容体の慢性疼痛に対する効果に関するこの最近の知見は、個々のP2受容体サブタイプを特異的に標的とする薬剤の発見に期待が持てます。一部のP2受容体選択的化合物は前臨床試験で有用であることが証明されていますが、疼痛に対するP2受容体拮抗薬の潜在的有効性を理解するには、さらなる研究が必要です。^[13]

最近の研究では、神経障害性疼痛と炎症性疼痛におけるミクログリアP2X受容体、特にP2X ₄受容体とP2X ₇受容体の役割が明らかにされている。^{[14] [15] [16] [17] [18]}

プリン受容体は、細胞毒性浮腫および脳梗塞の治療に役割を果たすことが示唆されている。プリン受容体タイプ 1 アイソフォーム (P2Y 1 R) に対するアゴニストであり高い選択性を持つプリンリガンド 2-メチルチオアデノシン 5' 二リン酸​​ (2-MeSADP) の治療により、_細胞毒性浮腫によって引き起こされる虚血性病変の軽減に大きく寄与することがわかった。さらに薬理学的証拠は、2MeSADP の保護は、イノシトール三リン酸依存性カルシウム放出の増加によるアストロサイトのミトコンドリア代謝の強化によって制御されることを示唆している。ATP レベルと細胞毒性浮腫の間には関係があることを示唆する証拠があり、ATP レベルが低いと細胞毒性浮腫の有病率が高くなる。ミトコンドリアは、虚血性病変の周辺領域におけるアストロサイトのエネルギー代謝に不可欠な役割を果たすと考えられている。ミトコンドリアから供給されるATPの供給源を強化することで、一般的な脳損傷に対しても同様の「保護」効果が得られる可能性がある。^[19]

プリン受容体は、高グルコース濃度がヒト線維芽細胞におけるATP媒介反応に影響を及ぼすため、糖尿病に関連する血管合併症に関与していることが示唆されている。^[20]

• プリン作動性シグナル伝達

• IUPHAR GPCR データベース – アデノシン受容体
• IUPHAR GPCR データベース – P2Y 受容体
• 米国国立医学図書館医学件名標目(MeSH)のプリン作動性受容体