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| ATP P2X受容体 | |||||||||
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 図 1. 典型的な P2X 受容体サブユニットの膜トポロジーを示す模式図。第 1 および第 2 の膜貫通ドメインは TM1 および TM2 とラベル付けされています。 | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | P2X受容体 | ||||||||
| パム | PF00864 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| プロサイト | PDOC00932 | ||||||||
| TCDB | 1.A.7 | ||||||||
| OPMスーパーファミリー | 181 | ||||||||
| OPMタンパク質 | 3h9v | ||||||||
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P2X受容体は、ATP依存性P2X受容体カチオンチャネルファミリーとも呼ばれ、[1]細胞外アデノシン5'-三リン酸（ATP）の結合に反応して開くカチオン透過性リガンド依存性イオンチャネルからなるタンパク質ファミリーです。これらは、ENaC/P2Xスーパーファミリーとして知られる受容体のより大きなファミリーに属します。[1] ENaC受容体とP2X受容体は類似した3D構造を持ち、相同性があります。[2] P2X受容体は、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、ニワトリ、ゼブラフィッシュ、ウシガエル、吸虫、アメーバなど、多様な生物に存在します。[3]
生理学的役割
P2X受容体は様々な生理学的プロセスに関与しており、[3] [4]その中には以下が含まれます。
- 心臓のリズムと収縮力の調節[5]
- 血管緊張の調節[3]
- 痛覚、特に慢性疼痛の媒介[6]
- 射精時の精管の収縮[3]
- 排尿時の膀胱の収縮[7]
- 血小板凝集[8]
- マクロファージ活性化[9]
- アポトーシス[10]
- 神経細胞とグリア細胞の統合[11]
組織分布
P2X受容体は、さまざまな動物組織の細胞で発現しています。中枢神経系、末梢神経系、自律神経系全体のシナプス前およびシナプス後神経終末とグリア細胞で、P2X受容体はシナプス伝達を調節することが示されている。[3] [12]さらに、P2X受容体は、心筋、骨格筋、および血管、精管、膀胱などのさまざまな平滑筋組織の細胞で収縮を開始できます。P2X受容体は、リンパ球やマクロファージなどの白血球にも発現しており、血小板にも存在します。特定の細胞タイプでどのP2X受容体サブタイプが発現するかについては、ある程度のサブタイプ特異性があり、P2X 1受容体は平滑筋細胞で特に顕著であり、P2X 2受容体は自律神経系全体に広く分布しています。しかし、このような傾向は非常に一般的であり、サブユニットの分布にはかなりの重複があり、ほとんどの細胞タイプは複数のサブユニットを発現しています。たとえば、P2X 2サブユニットと P2X 3サブユニットは、感覚ニューロンで共発現しているのがよく見られ、そこで機能的な P2X 2/3受容体に共集合することがよくあります。
基本構造と命名法
現在までにP2Xサブユニットをコードする7つの遺伝子が同定されており、その薬理学的特性に基づいてP2X 1からP2X 7と命名されている。 [3] [13]
P2X受容体のタンパク質は配列が非常に類似していますが（同一性35%超）、サブユニットあたり380～1000個のアミノアシル残基を持ち、長さはさまざまです。サブユニットはすべて共通のトポロジーを共有しており、2つの膜貫通ドメイン（1つはN末端から約30～50残基、もう1つは残基320～340付近）、大きな細胞外ループ、細胞内のカルボキシル末端とアミノ末端を持っています（図1）[3]。これら2つのセグメント間の細胞外受容体ドメイン（約270残基）は、いくつかの保存されたグリシル残基と10の保存されたシステイン残基とともによく保存されています。アミノ末端にはタンパク質キナーゼCリン酸化のコンセンサス部位が含まれており、P2Xサブユニットのリン酸化状態が受容体の機能に関与している可能性があることを示しています。[14]さらに、C末端には大きな変異（25～240残基）があり、サブユニット特有の特性を持つ可能性があることを示唆している。[15]
一般的に言えば、ほとんどのサブユニットは機能的なホモマーまたはヘテロマー受容体を形成できる。[16]受容体命名法では、構成サブユニットによって命名が決定される。例えば、P2X 1サブユニットのみで構成されるホモマー P2X 受容体はP2X 1受容体と呼ばれ、P2X 2および P2X 3サブユニットを含むヘテロマー受容体は P2X 2/3受容体と呼ばれる。一般的なコンセンサスは、P2X 6 は機能的なホモマー受容体を形成できず、P2X 7 は機能的なヘテロマー受容体を形成できないということである。[17] [18]
トポロジー的には、上皮Na +チャネルタンパク質に似ており、(a)細胞内に局在するN末端とC末端、(b)2つの推定膜貫通セグメント、(c)大きな細胞外ループドメイン、(d)多くの保存された細胞外システイン残基を持っています。P2X受容体チャネルは小さな一価カチオンを輸送しますが、いくつかはCa 2+も輸送します。[19]
初期の分子生物学および機能研究から得られた証拠は、機能的なP2X受容体タンパク質が三量体であり、3つのペプチドサブユニットがイオン透過性チャネル孔の周囲に配置されていることを強く示唆している。[20]この見解は最近、ゼブラフィッシュP2X 4受容体の3次元構造を解明するためにX線結晶構造解析を使用することで確認された[21] （図2）。これらの知見は、各サブユニットの2番目の膜貫通ドメインがイオン伝導孔の内側に並び、したがってチャネルゲーティングを担っていることを示している。[22]
P2X受容体の構造と機能の関係については、部位特異的変異誘発やキメラチャネルを用いた多くの研究が行われており、ATP結合、イオン透過、孔拡張、脱感作を制御する主要なタンパク質ドメインが同定されている。[23] [24]
活性化とチャネルの開設
P2X受容体を活性化するには3つのATP分子が必要であると考えられており、チャネル孔を開くにはATPが3つのサブユニットのそれぞれに結合する必要があることを示唆しているが、最近の証拠はATPが3つのサブユニット界面に結合することを示唆している。[25] [26] ATPがP2X受容体の細胞外ループに結合すると、イオンチャネルの構造に立体配座の変化が起こり、イオン透過性孔が開く。チャネル開口の最も一般的に受け入れられている理論は、第2の膜貫通ドメイン（TM）ヘリックスの回転と分離に関係しており、これによりNa +やCa 2+などの陽イオンがTMドメイン上の3つの横方向の窓からイオン伝導孔にアクセスできるようになる。 [27] [28]陽イオンの侵入により細胞膜の脱分極とさまざまなCa 2+感受性細胞内プロセスの活性化が引き起こされる。 [29] [30]チャネル開口時間は受容体のサブユニット構成に依存します。例えば、P2X 1受容体とP2X 3受容体はATPが継続的に存在すると急速に（数百ミリ秒）脱感作しますが、P2X 2受容体チャネルはATPが結合している限り開いたままです。
輸送反応
一般化された輸送反応は次のとおりです。
- 一価カチオンまたは Ca 2+ (out) ⇌ 一価カチオンまたは Ca 2+ (in)
薬理学
特定のP2X受容体の薬理学は、そのサブユニットの構成によって大きく左右されます。[13]サブユニットによって、ATP、α、β-meATP、BzATPなどのプリン作動薬、およびピリドキサールリン酸-6-アゾフェニル-2',4'-ジスルホン酸（PPADS）やスラミンなどの拮抗薬に対する感受性が異なります。[3]引き続き興味深いのは、一部のP2X受容体（P2X 2、P2X 4、ヒトP2X 5、およびP2X 7 ）がATPに反応して複数の開状態を示し、 N-メチル-D-グルカミン（NMDG +）などの大きな有機イオンやヨウ化プロピジウム（YO-PRO-1）などのヌクレオチド結合色素の透過性が時間依存的に増加することを特徴とするという事実です。この透過性の変化がP2X受容体チャネル孔自体の拡大によるものか、あるいは別のイオン透過性孔の開口によるものかは、継続的な調査の対象となっている。[3]
合成と密売
P2X受容体は粗面小胞体で合成される。ゴルジ体で複雑な糖鎖修飾を受けた後、細胞膜に輸送され、SNAREタンパク質ファミリーの特定のメンバーを介してドッキングが達成される。[16] C末端の YXXXKモチーフはすべてのP2Xサブユニットに共通であり、膜内でのP2X受容体の輸送と安定化に重要であると思われる。 [31] P2X受容体の除去は、受容体のクラスリン媒介エンドサイトーシス を介してエンドソームに送られ、そこで分解またはリサイクルのために小胞に分類される。[32]
アロステリック変調
P2X受容体のATPに対する感受性は、細胞外pHの変化や重金属（亜鉛やカドミウムなど）の存在によって大きく左右される。例えば、P2X 1、P2X 3、P2X 4受容体のATP感受性は細胞外pHが7未満のときに減弱するが、P2X 2のATP感受性は大幅に増加する。一方、亜鉛はP2X 2、P2X 3、P2X 4を介したATP依存性電流を増強し、P2X 1を介した電流を阻害する。pHや金属によるP2X受容体のアロステリック調節は、細胞外ドメインのヒスチジン側鎖の存在によってもたらされると思われる。[3] P2X受容体ファミリーの他のメンバーとは対照的に、P2X 4受容体は、大環状ラクトンであるイベルメクチンによる調節にも非常に敏感である。[33]イベルメクチンは、ATP存在下でP2X4受容体を介したATP依存性電流のチャネル開口確率を増加させるが、これは脂質二重層内の膜貫通ドメインと相互作用することによって行われると考えられる。[34]
亜科
- P2RX1 インタープロ: IPR003044
- P2RX2 インタープロ: IPR003045
- P2RX3 インタープロ: IPR003046
- P2RX4 インタープロ: IPR003047
- P2RX5 インタープロ: IPR003048
- P2RX6 インタープロ: IPR003049
- P2RX7 インタープロ: IPR003050
このドメインを含むヒトタンパク質
P2RX1 ; P2RX2 ; P2RX3 ; P2RX4 ; P2RX5 ; P2RX7 ; P2RXL1 ; TAX1BP3
参照
参考文献
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外部リンク
ウィキメディア・コモンズには、 P2Xプリン受容体に関連するメディアがあります。
- Ivar von Kügelgen: 哺乳類の P2X および P2Y 受容体の薬理学、BIOTREND Reviews No. 03、2008 年 9 月、© 2008 BIOTREND Chemicals AG
- リガンド依存性イオンチャネルデータベース（欧州バイオインフォマティクス研究所）
- 「P2Xプロジェクト」
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