食下垂

貪食（貪食による細胞死）は、細胞が他の細胞に貪食される（食べられる）ことによって引き起こされる細胞死の一種であり、この形態の細胞死は貪食を阻害することによって防がれます。^{[1] [2]}

それ以外の点では生存可能な細胞の貪食は、細胞がストレス、活性化、老化、損傷、病原性、または非自己として認識されるか、または誤認されるために発生する可能性がある。細胞は、i) 細胞表面に eat-me シグナルを発現する、ii) don't eat-me シグナルを失う、および/または iii)オプソニンが結合する結果として貪食される。細胞のストレス、活性化、または老化の結果として、それ以外の点では生存可能な細胞がそのような貪食促進シグナルを露出/結合できることは明らかである。貪食は赤血球のターンオーバーに関与するため、体内でおそらく最も一般的な細胞死の形態である。また、貪食が好中球、 T 細胞、血小板、幹細胞の生理的死を媒介し、それによって炎症、免疫、凝固、神経発生を制御するという証拠が増えている。貪食は、病原体や癌細胞に対する宿主防御の主要な形態である。しかし、最近の証拠によると、過度の貪食は炎症状態の宿主細胞を殺し、血食状態や炎症を起こした脳の神経細胞の喪失に寄与する可能性があることが示されています。^[1]

貪食は通常、細胞がいわゆる「食べろ」信号を表面に露出している、および/または細胞が「食べないで」信号を露出しなくなっている、および/または細胞がオプソニン化されている、つまり細胞を貪食のためにタグ付けする可溶性タンパク質が結合している、などによって引き起こされます。たとえば、ホスファチジルセリンは「食べろ」信号であり、細胞の表面に露出すると、貪食細胞（他の細胞を食べる細胞）がその細胞を食べるように促します。ホスファチジルセリンは通常、健康な細胞の内部にありますが、死にかけている細胞、活性化した細胞、またはストレスを受けた細胞の表面に露出することがあります。このような細胞の貪食には、ホスファチジルセリンを直接認識するか、ホスファチジルセリンに結合したオプソニンまたはカルレティキュリンなどの他の「食べろ」信号を認識する特定の受容体が貪食細胞上に必要です。 「食べないで」シグナルにはCD47が含まれ、これが細胞表面に発現すると、食細胞上のSIRP-α受容体を活性化してその細胞の食作用を阻害する。オプソニンは通常可溶性タンパク質であり、細胞表面に結合すると食細胞を誘導してその細胞を食作用させる。オプソニンにはMfge8、Gas6、プロテインS、抗体、補体因子C1qおよびC3bが含まれる。^[2]

貪食には、病原細胞、老化細胞、損傷細胞、ストレスを受けた細胞、活性化細胞の除去と処分を含む複数の機能があります。細菌などの病原細胞は、抗体または補体因子によってオプソニン化され、マクロファージと好中球による貪食と貪食が可能になります。「老化」した赤血球と好中球、および「活性化」した血小板、好中球、T 細胞は、生きたままマクロファージによって貪食されると考えられています。

発達。線虫C. elegansでは、発育中に貪食によって余分な細胞が除去される。^{[3] [4]}哺乳類の発達中、複数の細胞がプログラムされた細胞老化を起こし、その後マクロファージによって貪食される。^[5]脳マクロファージ（ミクログリア）は、発達中の脳内の神経前駆細胞の数を、生存可能な前駆細胞を貪食して神経新生を制限することで調節することができる。^[6]

血液細胞のターンオーバー。赤血球は、マクロファージに貪食されるまで、血液中で約 4 か月間生存します。古い赤血球は死ぬのではなく、細胞表面に変化が現れ、マクロファージは赤血球が古いか損傷していると認識します。これには、ホスファチジルセリンの露出、糖タンパク質の脱シアリル化、CD47 の「食べないで」シグナルの消失または構造変化、内因性抗体に結合する新しい抗原の露出が含まれます。^[7]好中球は、血液中に出入りする毎日のリズムを持っています。これは、循環中の好中球の「老化」によって引き起こされ、CD62L の発現が減少し、CXCR4 の発現が増加します。CXC​​R4 の発現は、「老化した」好中球を骨髄に導き、そこでマクロファージに貪食されます。^[8]しかし、好中球がこのように非常に速い速度でターンオーバーする仕組みや理由はまだ明らかではありません。抗原認識により活性化T細胞上のホスファチジルセリンが露出し、それがマクロファージ上のTim-4によって認識され、活性化T細胞の貪食が誘導され、適応反応の収縮期が始まります。^[9]

病原体に対する宿主防御。細菌などの生存可能な病原体の貪食は、好中球、単球、マクロファージ、ミクログリア、樹状細胞によって媒介され、病原体に対する宿主防御の中心となる。^[10]樹状細胞は生存可能な好中球を貪食し、好中球によって貪食された細菌または癌細胞の破片に由来する抗原を提示することができる。^[11]このように、貪食はさまざまな方法で宿主防御に寄与することができる。

がんに対する宿主防御。動物は、マクロファージによる抗体媒介または抗体非依存性の生存腫瘍細胞の貪食によってがんから身を守ることが以前から知られています。貪食のための生存癌細胞の認識は、新しい抗原、老化マーカー、ホスファチジルセリンまたはカルレティキュリンの発現に基づいている可能性があります。最近では、ほとんどのヒト癌細胞が貪食されるのを防ぐために表面にCD47を過剰発現しており、この「食べないで」シグナル伝達がブロックされると、さまざまな癌が体から除去できることが明らかになっています。^[12]したがって、貪食は癌に対する重要な防御ですが、腫瘍細胞はこれを抑制することができ、この抑制をブロックすることは魅力的な治療オプションであると考えられます。

病的な血球貪食。血球貪食は多くの感染症や炎症性疾患に見られる臨床症状で、活性化マクロファージが明らかに生存可能な血球を貪食し、白血球または赤血球数が減少する（血球減少症）。IFN-γ（およびおそらく他のサイトカイン）は、マクロファージによる血球貪食を直接刺激することで、感染時に血球貪食を促進すると思われる。^[13]血球貪食性リンパ組織球症（HLH）は、骨髄マクロファージによる造血幹細胞（HSC）の過剰な貪食を特徴とし、これはHSC上のCD47発現のダウンレギュレーションによって生じ、マクロファージがHSCを生きたまま貪食できるようになることがわかっている。^[14]

脳における病的な貪食。ストレスを受けているが生存可能なニューロンに対するミクログリアの貪食は炎症状態下で起こり、脳病理におけるニューロン損失に寄与する可能性がある[2]。

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