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| 臨床データ | |
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| 商号 | エストラジン、ケストリン、シーリン、他多数 |
| その他の名前 | エストロン; E1; 卵胞ホルモン; フォリクリン; フォリクリン; フォリクリン; テエリン; ケトヒドロキシエストリン; オキソヒドロキシエストリン; 3-ヒドロキシエストラ-1,3,5(10)-トリエン-17-オン |
投与経路 | 筋肉内注射、膣内注射、経口（ E2/E1/E3として）またはエストロン硫酸塩として）[1] [2] [3] [4] [5] |
| 薬物クラス | エストロゲン |
| ATCコード | |
| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 経口：非常に低い[6] |
| タンパク質結合 | 96.0～98.0%: [5] [7] •アルブミン: ~80% • SHBG : ~16% • 遊離: 2.0～4.0% |
| 代謝 | 肝臓（水酸化、硫酸化、グルクロン酸抱合を介して）[5] |
| 代謝物 | •エストラジオール[5] •エストロン硫酸塩[5] •エストロングルクロン酸抱合体[5] • その他[5] |
| 消失半減期 | IV: 20～30分[5] |
| 排泄 | 尿[5] |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ18Ｈ22Ｏ2 |
| モル質量 | 270.372 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| 融点 | 254.5 °C (490.1 °F) |
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| （確認する） | |
エストロン（E1 ）は、エストラジン、ケストリン、ティーリンなどのブランド名で販売されており、更年期ホルモン療法やその他の適応症で使用されているエストロゲン薬および天然 ステロイドホルモンです。[5] [8] [9] [10] [1] [2]筋肉内への注射による水性懸濁液または油性溶液として、また膣内に塗布する膣クリームとして提供されてきました。[1] [2] [3] [4]また、エストラジオール/エストロン/エストリオール（ブランド名ホルモニン）として、またエストロピペート（硫酸エストロン、ブランド名オゲン）や結合型エストロゲン（主に硫酸エストロン、ブランド名プレマリン）などのプロドラッグの形で経口摂取することもできます。[11] [2] [5]
エストロンのようなエストロゲンの副作用には、乳房の圧痛、乳房の肥大、頭痛、吐き気、体液貯留、浮腫などがあります。[5]エストロンは天然に存在するバイオアイデンティカルエストロゲン、または内因性エストラジオールのようなエストロゲンの生物学的標的であるエストロゲン受容体のアゴニストです。[5]比較的弱いエストロゲンで、エストラジオールよりも活性がはるかに低いです。[5]しかし、エストロンは体内でエストラジオールに変換され、そのエストロゲン効力のほとんどまたはすべてが提供されます。[5] [12]そのため、エストロンはエストラジオールのプロドラッグです。 [5]
エストロンは1929年に初めて発見され、その後すぐに医療用に導入されました。[13] [14] [15]過去には臨床的に使用されていましたが、エストロンは大部分が中止されており、ほとんど販売されていません。[9] [16]
医療用途
エストロンは筋肉内注射用および膣内注射用の製剤として販売されており、閉経後または卵巣摘出女性のほてりや膣萎縮などのエストロゲンレベル低下の症状の治療にエストロゲンとして使用されてきた。[14]エストロンは抗ゴナドトロピンとして、また男性の前立腺がんの治療に高用量エストロゲンとして、また女性の乳がんの治療に高用量エストロゲンとして使用されている。[17] [18]それ以来、より効力と薬物動態（経口バイオアベイラビリティと持続時間）に優れた他のエストロゲンに取って代わられ、ほとんどが製造中止となり、入手できなくなっている。[19] [16]
投与経路にかかわらず、子宮が損傷していない女性がエストロンを服用する場合は、子宮内膜増殖症や癌のリスクを相殺するために、プロゲステロンなどのプロゲストーゲンと併用する必要があります。[1] [5]
エストロンは、ほてりや膣萎縮などの更年期障害の治療に、筋肉内注射で週 0.1～2 mg、または週 2～3 回 0.1～0.5 mg を投与する用量で使用されている[20] [21]。また、女性の性腺機能低下症、去勢手術、原発性卵巣不全の治療には、週 0.1～1.0 mg を単回または分割投与する用量で使用されている[22]。女性に臨床的に一般的に使用される筋肉内注射によるエストロンの単回投与量の範囲は 0.1～5 mg である[23] 。筋肉内エストロンの高用量は、男性の前立腺がんや女性の乳がんの治療に使用されている[17] [18] 。
利用可能なフォーム
筋肉内注射用のエストロンは、1、2、2.5、3、4、および5 mg/mLの水性懸濁液および/または油性溶液として提供されました。[24] [17] [25] [26] [27] [28]また、膣 クリーム（1 mg/g（0.1％））および坐薬（0.2 mg、0.25 mg）、皮下ペレットインプラントおよび経口 錠剤（1.25 mg）の形でも利用可能でした。[23] [3] [1] [25 ] [26] [27]エストラジオール（0.3 mg、0.6 mg）、エストロン（0.7 mg、1.4 mg）、およびエストリオール（0.135 mg、0.27 mg）を含む複合経口 錠剤製剤も、ホルモンというブランド名で販売されています。[25] [29] [11] [30] [31]さらに、エストロン（1mg）とプロゲステロン（10mg）を含む複合注射剤が、Synergonというブランド名でアンプルの形で入手可能である。 [32] [33] [34] [35]
筋肉内注射によるエストロンはもともと油性溶液として処方されていましたが、これらの製剤の作用持続時間が長いため、すぐに水性懸濁液としてのエストロンの処方に置き換えられました。[36] [37] [27] [18] [38] [39] [40]
副作用
エストロンのようなエストロゲンの副作用には、乳房の圧痛、乳房肥大、頭痛、吐き気、体液貯留、浮腫などがあります。[5]また、子宮内膜増殖症を引き起こすこともあります。[41] [42] [43]
薬理学
薬力学
作用機序
エストロンはエストロゲンであり、具体的にはエストロゲン受容体（ER）ERαおよびERβの作動薬である。[5] [44]エストラジオールよりも効力がはるかに弱いエストロゲンであり、したがって比較的弱いエストロゲンである。[5] [44]マウスに皮下注射した場合、エストラジオールはエストロンの約10倍、エストリオールの約100倍の効力がある。[45]ある研究によると、ヒトERαおよびERβに対するエストロンの相対的結合親和性は、それぞれエストラジオールの4.0%および3.5%であり、 ERαおよびERβにおけるエストロンの相対的トランス活性化能力は、それぞれエストラジオールの2.6%および4.3%であった。[44]それに応じて、エストロンのエストロゲン活性はエストラジオールの約4％であると報告されている。[5]他の研究では、試験管内におけるER活性化において、エストロンの効力はエストラジオールの約10分の1であると報告されている。[46] [47] [48]エストロンはエストラジオールに変換され、エストロゲンとしてははるかに強力であるため、生体内でのエストロンのエストロゲン効力の大部分または全ては、実際にはエストラジオールへの変換によるものである。[5] [12]そのため、硫酸エストロンの場合と同様に、エストロンはエストラジオールのプロドラッグであると考えられている。[5] [49]いくつかの試験管内研究では、エストロンがエストラジオールの作用を部分的に拮抗することができる可能性があることが示唆されているが[50] [51] [52]、これは臨床的に重要ではないようである。[5] [53] [54] [55]エストラジオールやエストリオールとは対照的に、エストロンはGタンパク質結合エストロゲン受容体のリガンドではない（親和性> 10,000 nM）。[56]
体と脳への影響
1930年代の臨床研究では、卵巣摘出を受けた女性にエストロンを筋肉内注射で投与し、その効果を研究し、ヒトにおけるエストロゲンの生物学的特性を解明しました。 [41] [42] [43]これらの研究では、エストロン投与前に、無月経、乳房（および弛緩、小さく勃起しない乳首）、膣、子宮内膜の萎縮、膣の乾燥、卵巣摘出の自覚症状（ほてり、気分の変化など）が女性に見られました。[41] [42] [43]エストロンによる治療は、用量依存的および時間依存的に、乳房の変化、膣、子宮頸部、子宮内膜/子宮の生殖器官の変化、卵巣摘出の自覚症状の緩和、性欲の増大など、さまざまな効果をもたらすことがわかった。[41] [42] [43]乳房の変化には具体的には、肥大および膨満感、乳首の感度および色素沈着の増加および乳首の勃起、乳房の乳腺組織内のうずき、および乳房の痛みおよび痛みが含まれる。 [41] [42] [43]生殖器官の変化には、子宮内膜の成長、肥厚、分化の増加、膣および子宮頸部の萎縮の逆転が含まれ、これには子宮頸部のうっ血の増加と子宮頸部からの粘液分泌、子宮のけいれんと針のような痛み、骨盤の膨満感、「いきむ」感覚、膣の潤滑の増加、および治療中および注射中止後の数日間の子宮出血が伴いました。 [41] [42] [43]十分に高用量のエストロンで子宮内膜増殖症も発生しました。[41] [42] [43]
臨床研究により、エストロンはエストラジオールの不活性プロドラッグとしての性質が確認されている。[5] [53] [54] [55]エストラジオールを経口投与すると、エストラジオール濃度とエストロン濃度の比率は、閉経前女性の正常な生理的状況下や非経口（非経口）経路のエストラジオールと比較して平均で約5倍高くなる。[5]閉経期補充用量のエストラジオールを経口投与すると、エストラジオールは低い卵胞期レベルになるが、エストロンレベルは妊娠第1三半期に見られる高いレベルに似ている。[5] [57] [58]経口エストラジオールではエストロンのレベルが著しく上昇するが、経皮エストラジオールでは上昇しないにもかかわらず、臨床試験では、同様のエストラジオールレベルを達成する経口および経皮エストラジオールの用量は、黄体形成ホルモンおよび卵胞刺激ホルモンレベルの抑制、骨吸収の阻害、ほてりなどの更年期障害の症状の緩和などの点で同等で有意差のない効力を持つことが示されている。[5] [53] [54] [55] [59]さらに、エストラジオールレベルはこれらの効果と相関しているが、エストロンレベルは相関していないことが判明した。[53] [54]これらの知見は、エストロンのエストロゲン活性が非常に低いことを確認するものであり、また、エストロンがエストラジオールのエストロゲン活性を減弱させないことを示している。[5] [53] [54] [55]これは、高濃度のエストロンがエストラジオールの作用を部分的に拮抗させる可能性があることを示唆するいくつかの無細胞試験管内研究と矛盾している。 [50] [51] [52]
エストロンの薬理学
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10～20 人の女性にそれぞれ異なる用量のエストラジオールピバレート(エストロテート) とエストロン (テリンインオイル) の油性溶液を筋肉内注射し、膣スメア検査のグレードの平均変化を示しました。膣スメア検査のグレードは、1 = 萎縮、2 = 中間細胞、3 = 初期角化、4 = 完全角化です。 -
![ラットに水溶液中の [3H]6,7-エストラジオール 0.10 μg または [3H]6,7-エストロン 0.11 μg を皮下注射した後の血液および組織におけるエストロゲン放射能 (dpm/mg 組織または dpm/5 μL 血液) の分布。2 時間後、トリチウム標識エストロンの子宮放射能はトリチウム標識エストラジオールの約 10 分の 1 であり、子宮放射能のほぼすべてがエストラジオールでした。](https://img-server.japedia.wiki/wikipedia/commons/thumb/c/c6/Distribution_of_estrogen_radioactivity_after_a_subcutaneous_injection_of_tritiated_estradiol_or_estrone_in_aqueous_solution_in_rats.png/500px-Distribution_of_estrogen_radioactivity_after_a_subcutaneous_injection_of_tritiated_estradiol_or_estrone_in_aqueous_solution_in_rats.png)
ラットに水溶液中の0.10 μg [ 3 H]6,7-エストラジオールまたは 0.11 μg [ 3 H]6,7-エストロンを皮下注射した後の血液および組織におけるエストロゲン放射能（dpm/mg 組織または dpm/5 μL 血液）の分布。2 時間後、トリチウム標識エストロンの子宮放射能はトリチウム標識エストラジオールの約 10 分の 1 であり、子宮放射能のほぼすべてがエストラジオールであった。
薬物動態
吸収
エストラジオールと同様に、エストロンの経口バイオ アベイラビリティは低い。[11] [6]非微粉化形態で経口摂取した場合、エストロン25 mgの投与量は、エストロゲン効力で言えば、結合型エストロゲン2.5 mg、エチニルエストラジオール50 μg 、またはジエチルスチルベストロール1 mgとほぼ同等であると言われている。 [60]エストロンは経口活性が弱いため、代わりに筋肉内注射や膣投与などの非経口投与で使用されている。[2] [3] [4]膣エストロンの薬物動態が研究されている。[61]
筋肉内注射による油溶液中のエストロンの持続時間は、筋肉内注射による水性懸濁液中のエストロンよりも短い。 [36]筋肉内注射による油溶液中のエストロンは急速に吸収されるが、水性懸濁液中のエストロンは吸収期間が長い。[62]水溶液中のエストロンを筋肉内注射すると、製剤からの水分が吸収され、体内にゆっくりと吸収されるエストロンの微結晶デポが形成される。[37]これが、油溶液と比較して水性懸濁液中のエストロンの持続時間が長くなる原因である。[36] [37]
分布
エストラジオールやエストリオールとは異なり、エストロンは標的組織に蓄積されない。[5] [63]血漿タンパク質結合に関しては、エストロンは性ホルモン結合グロブリン（SHBG）に約16％ 、アルブミンに80％結合し、[5]残り（2.0～4.0％）は遊離または未結合のまま循環している。[7]エストロンはSHBGに対するエストラジオールの約24％の相対結合親和性しか持たないため、SHBGへの結合は比較的弱い。[5] [11]
代謝
エストロンは、硫酸基転移酵素およびグルクロニダーゼによって、エストロン硫酸塩やエストロングルクロニドなどのエストロゲン抱合体に抱合され、またシトクロムP450酵素によって2-ヒドロキシエストロンや4-ヒドロキシエストロンなどのカテコールエストロゲン、またはエストリオールに水酸化される。[5]これらの変換は両方とも主に肝臓で起こる。[5]エストロンは17β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素（17β-HSD）によって可逆的にエストラジオールに変換され、これがそのエストロゲン活性のほとんどまたはすべてを説明する。[5] [12]エストロンからエストラジオールへの変換に関与する17β-HSDアイソフォームには、17β- HSD1、17β-HSD3、17β - HSD4、17β - HSD7、17β - HSD8、および17β-HSD12が含まれるが、異なるアイソフォームの相対的な寄与は不明である。[64] [追加の引用が必要]
循環血中のエストロンとエストラジオールの半減期はともに約10～70分であるが、循環血中のエストロン硫酸塩の半減期は約10～12時間である。[5] [65] [66]エストロンの代謝クリアランス率は1,050 L/日/m 2、エストラジオールは580 L/日/m 2であるが、エストロン硫酸塩は80 L/日/m 2である。[5]比較すると、エストリオールの代謝クリアランス率は1,110 L/日/m 2である。[5]筋肉内注射によるエストロン油溶液1～2 mgの単回投与の持続期間は約2～3日である。[45] [67] [68]筋肉内注射による水性懸濁液として、エストロンは0.1～0.5 mgを週2～3回、または0.1～2 mgを週1回もしくは分割投与で使用された。[69]あるげっ歯類の研究では、外因性エストロンが投与され、循環エストラジオール濃度が約10倍に上昇した。選択的17β-HSD1阻害剤との併用により、エストラジオール濃度は約50％減少した。[70]
循環エストロンと循環エストラジオールの比率は、経口エストラジオールと経口エストロン硫酸塩の両方で約5:1で同じです。[5]研究中のエストロン膣リングでは、最初はエストロンとエストラジオールの比率が4:1または5:1になることがわかりましたが、継続的な治療によりこの比率は約1:1に減少しました。[71]
排泄
エストロンは、エストロン硫酸塩やエストロングルクロン酸抱合体などのエストロゲン抱合体の形で尿中に排泄される。[5]女性に標識エストロンを静脈内注射すると、4～5日以内にほぼ90%が尿と便中に排泄される。 [ 65]腸肝再循環によりエストロンの排泄が遅れる。[65]
化学
エストロンは、エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-オール-17-オンとしても知られ、C1、C3、C5位に二重結合、C3位にヒドロキシル基、C17位にケトン基を持つ天然の エス トランステロイドです。 [8] [9]エストロンという名前は、化学用語のエストラin (エストラ-1,3,5(10)-トリエン) とケトンoneに由来しています。[8] [9]
様々なエストロンエステルが合成され、記載されている。[8] [9]これらには、市販されているエステルであるエストロン酢酸エステル、エストロン硫酸エステル、エストロンテトラアセチルグルコシド、エストロピペート（ピペラジンエストロン硫酸エステル）と、市販されていないエステルであるエストロン安息香酸エステル、エストロンシアネートエステル、エストロングルクロニド、エストロンスルファミン酸エステルが含まれる。[8] [9]
歴史
1927年、ベルンハルト・ゾンデクとセルマー・アシュハイムは、多量のエストロゲンが妊婦の尿中に排泄されていることを発見した。 [ 72 ] [ 73 ]この豊富なエストロゲン源により、科学的および臨床的に使用する強力なエストロゲン製剤の開発が可能になった。[73] [13] 1929年、純粋な結晶エストロンが様々な研究者によって妊婦の尿から単離された。[13] [74] 1929年までに、妊娠中の尿、胎盤、および/または羊水から精製され、精製エストロンまたはエストロンを含むエストロゲンの混合物を含むアムニオチン（スクイブ）、プロギノン（シェリング）、およびテリン（パーク・デイビス）などの医薬品製剤が、筋肉内注射用に市販されていた。[75] [13] [14] [76] [15] [77] 1930年代に販売されたエストロンの他の製品とブランド名には、エストロン（アボット、リリー）、エストロフォーム（ブリティッシュドラッグハウス）、フォリキュリン（オルガノン）、メンフォルモン（オルガノン）、ケトデストリン（ペインズ＆バーン）などがありました。[14] [76] [77] [78]これらの製剤には、筋肉内注射用の油または水溶液のアンプル、経口錠剤、膣坐剤が含まれていました。[77] [14] [23] [79]筋肉内注射用の水性懸濁液のエストロンは、1941年に初めて説明され、 1944年までにTheelin Aqueous Suspensionというブランド名で医療用に導入されました。 [36] [23] [80]
社会と文化
一般名
エストロンはアメリカ英語ではエストロンの一般名であり、INNは、USP、バン、DCF、DCIT、およびJAN[8] [9] [10] [16] Oestrone（Oは発音しない）は、以前のBANであった。エストロンの略称で、イギリス英語では[ 8 ] [10] [9]エストロンと名付けられていたが、最終的に綴りはエストロンに変更された。[16]
ブランド名
エストロンは、Andrestraq、Aquacrine、ATV、Bestrone、Centrogen、Cicatral、Cormone、Crinovaryl、Cristallovar、Crystogen、Destrone、Disynformon、Endofolliculina、Estragyn、Estroject、Estrol、Estrone、Estrone Aqueous Suspension、Estrone-A、Estrugenone、Estrusol、Femestrone、Femidyn、Folikrin、Folipex、Folisan、Folliculin、Follicunodis、Follidrin、Gineburno、Glandubolin、Grietalgen、Grietalgen Hidrocort、Gynogen、Hiestrone、Hormofollin、Hormonin、Hormovarine、Kestrin、Kestrone、Ketodestrin、Kolpon、Ladies Pearl、Livifolin、Menagen、など、さまざまなブランド名で販売されています。メサルモンF、ネオエストロン、オエストリリン、オエストリン、オエストロフォルム、オエストロペロス、オベックス、オビフォリン、ペルラタン、プロギノン、セニコルプ、ソリクリン、ソルティオ フォリキュリナム、シネルゴン（プロゲステロンとの併用）、テリン、チネストロン、トコキン、ウンデン、ユニゲン、ヴェーゲン、およびワイネストロン。[8] [10] [9] [1] [16] [81] [82]
水性懸濁液中のエストロンのブランド名には、具体的には、ベストロン、エスタクア、エストロフォル、エストロジェクト、エストロンA、エストロンオール、フェモゲン、フォイゲンアクエウス、グラビゲンアクエウス、ギノゲン、ホルモゲンA、ケストリンアクエウス、ケストロン、テエリンアクエウス、テオゲン、ユニゲン、ヴェーゲンなどがある。[83]
可用性
エストロンは過去に広く販売されていましたが、ほとんどが製造中止になっており、入手可能な国はごくわずかです。[9] [16]これらの国には、カナダ、ジョージア、モナコ、台湾などが含まれます。[16]しかし、エストロンは、エストロピペート（ピペラジンエストロン硫酸塩）、結合型エストロゲン（プレマリン）、エステル化エストロゲン（エストラタブ、メネスト）などのエストロン硫酸塩の形で世界中で広く入手可能です。[9] [84]
研究
エストロン膣リングは更年期ホルモン療法に使用するために開発され、研究された。[71]エストロゲンレベルを上昇させ、ゴナドトロピンレベルを抑制し、更年期症状を緩和した。[71]エストロンの 皮下ペレット移植も研究されている。[85] [86]
参照
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尿中に豊富で扱いやすいホルモン源があり、そこから強力な抽出物を開発できることに気付きました。[...] アレンとドワジーの研究は委員会によって支援され、彼らの主なライバルであるゲッティンゲン大学のアドルト・ブテナント（1903年生まれ）の研究はドイツの製薬会社によって支援されました。1929年、両氏は純粋な結晶女性ホルモン、エストロンの単離を発表しましたが、ドワジーとアレンはブテナントより2か月早くそれを行っていました。27 1931年までに、エストロンはドイツのパーク・デイビスとドイツのシェリング・カールバウムによって商業的に生産されていました。興味深いことに、ブテナント（1939年にノーベル化学賞を共同受賞）がエストロンを単離し、その構造を解析したところ、エストロンはステロイドであり、この分子ファミリーに分類される最初のホルモンであることがわかった。
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