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| 臨床データ | |
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| その他の名前 | EMATE; J994; エストロン-3-O-スルファメート; 17-オキソエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメート; 3-[(アミノスルホニル)オキシ]エストラ-1,3,5(10)-トリエン-17-オン |
投与経路 | 経口摂取 |
| 薬物クラス | ステロイドスルファターゼ阻害剤 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ケムスパイダー |
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| チェムBL |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | C 18 H 23 N O 4 S |
| モル質量 | 349.45 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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エストロンスルファメート（EMATE、開発コード名J994）、またはエストロン-3- O-スルファメートは、まだ市販されていないステロイドスルファターゼ（STS）阻害剤です。 [1] [2] [3]これは、エストロゲンエストロンのC3スルファメート エステルです。[1] [2]ただし、他のエストロゲンエステルとは異なり、EMATEはエストロゲンの有効なプロドラッグではありません。 [4]密接に関連する化合物はエストラジオールスルファメート（E2MATE）で、これは広範囲に代謝されてEMATEに変化し、それと同様の特性を持っています。[1] [2] [3]
EMATEは高いバイオアベイラビリティを示し、経口投与では初回通過代謝をほとんどまたは全く受けません。[1] [2] EMATEのスルファミン酸部分は炭酸脱水酵素に結合し、その結果EMATEは血液中の赤血球に取り込まれ、貯蔵されます。[1] [2]これは肝門脈で起こるため、経口投与による初回通過中にEMATEが肝臓に入るのを防ぎます。[1] [2] EMATEによるSTSの阻害は、そのエストロンとエストラジオールへの生体内活性化を防ぎ、これがEMATEのエストロゲン性の欠如の原因となります。[4]ヒトでの治療開始時にE2MATEでエストラジオールとエストロンのレベルの短い初期ピークが観察され、その後、赤血球中のEMATEとエストロン硫酸塩の非常に高くて持続的な濃度が続き、これはSTS阻害と一致する観察結果です。[4]
EMATEはSTSの極めて強力かつ不可逆的な阻害剤である。[5] IC 50MCF-7 細胞におけるSTS阻害に対する濃度は65 pMで、1 μMの濃度でMCF-7細胞におけるステロイド硫酸エステルであるエストロン硫酸塩およびデヒドロエピアンドロステロン硫酸塩の生理的濃度の加水分解をほぼ完全に阻害することが観察された。 [5]ラットに経口または皮下投与で1 mg/kgの用量で、評価したすべての組織でエストロンおよびDHEA-Sスルファターゼ活性を効果的に阻害した。[5]また、ラットに10 mg/kgを単回投与してから7日後に肝臓STS活性のわずかな回復（<10%）のみが見られ、作用持続時間が長いことも示された。 [5]
EMATEのようなSTS阻害剤は、ホルモン不活性ステロイド硫酸塩がホルモン活性型に変換されるのを防ぐ能力があるため（例：エストロン硫酸塩がエストロンに変換される）、エストロゲン依存性疾患、例えばエストロゲン受容体陽性乳がんや子宮内膜症の治療に応用できる可能性がある。[1] [2]しかし、げっ歯類ではEMATEに逆説的にエストロゲン様作用が観察されたため、この化合物の臨床開発は進められなかった。[1] [2]しかし、E2MATEは、経口薬物動態が改善され、ヒトにおける初回通過効果はほとんどまたは全くないエストラジオールのプロドラッグとして研究されたが、エストロゲン様作用が全くないことが判明した。 [4]その後、E2MATEはSTS阻害剤として再利用され、現在は子宮内膜症の治療薬として開発中である。[6]
参照
参考文献
- ^ abcdefgh Elger W, Barth A, Hedden A, Reddersen G, Ritter P, Schneider B, et al. (2001). 「エストロゲンスルファメート：経口エストロゲン療法への新たなアプローチ」.生殖、生殖能力、および発達. 13 (4): 297–305. doi :10.1071/rd01029. PMID 11800168.
- ^ abcdefgh Thomas MP、Potter BV（2015 年9月）。「エストロゲンO-スルファメートおよびその類似体：幅広い可能性を秘めた臨床ステロイドスルファターゼ阻害剤」。ステロイド 生化学および分子生物学ジャーナル。153 ：160–169。doi ： 10.1016 /j.jsbmb.2015.03.012。PMID 25843211。S2CID 24116740 。
- ^ ab Elger W, Schwarz S, Hedden A, Reddersen G, Schneider B (1995 年 12 月). 「各種エストロゲンのスルファメートは経口投与時に全身エストロゲン活性を増強し、肝臓エストロゲン活性を低下させるプロドラッグである」.ステロイド生化学および分子生物学ジャーナル. 55 (3–4): 395–403. doi :10.1016/0960-0760(95)00214-6. PMID 8541236. S2CID 31312.
- ^ abcd Elger W, Wyrwa R, Ahmed G, Meece F, Nair HB, Santhamma B, et al. (2017年1月). 「エストラジオールプロドラッグ（EP）による効率的な経口エストロゲン治療とエストロゲン調節性肝機能に対する効果の消失」. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology . 165 (Pt B): 305–311. doi :10.1016/j.jsbmb.2016.07.008. PMID 27449818. S2CID 26650319.
- ^ abcd Reed MJ、Purohit A (2012 年 12 月 6 日)。「エストロゲン代謝酵素阻害の薬理学」。Oettel M、Schillinger E (編)。エストロゲンと抗エストロゲン II: エストロゲンと抗エストロゲンの薬理学と臨床応用。Springer Science & Business Media。pp. 233–239。ISBN 978-3-642-60107-1。
- ^ 「PGL 2」。AdisInsight。Springer Nature Switzerland AG。