NF-κB

活性化B細胞の核因子κ軽鎖エンハンサー（NF-κB ）は、 DNAの転写、サイトカイン産生、細胞生存を制御する転写因子タンパク質複合体のファミリーです。NF-κBはほぼすべての動物細胞型に存在し、ストレス、サイトカイン、フリーラジカル、重金属、紫外線、酸化LDL、細菌またはウイルス抗原などの刺激に対する細胞反応に関与しています。^{[2] [3] [4] [6] [7]} NF-κBは感染に対する免疫反応の調節に重要な役割を果たしています。NF-κBの不適切な調節は、がん、炎症性疾患および自己免疫疾患、敗血症性ショック、ウイルス感染、不適切な免疫発達に関連しています。NF-κBはシナプス可塑性と記憶のプロセスにも関与しています。 ^{[8] [9] [10] [11] [12] [13]}

NF-κBは、ノーベル賞受賞者のデイビッド・ボルティモアの研究室で、B細胞内の免疫グロブリン軽鎖エンハンサーの11塩基対配列との相互作用を介してランジャン・センによって発見されました。^[14]その後、アレクサンダー・ポルトラックとブルーノ・ルメートルがマウスとショウジョウバエで行った研究では、Toll様受容体がNF-κBシグナル伝達の普遍的に保存された活性化因子であることが確立されました。これらの研究は最終的に、これらの研究の主任研究者であったブルース・ボイトラーとジュールス・A・ホフマンのノーベル賞受賞に貢献しました。 ^{[15] [16] [17]}

NF-κB ファミリーのすべてのタンパク質は、N 末端にRel 相同ドメインを共有しています。RelA、RelB、c-Rel を含む NF-κB タンパク質のサブファミリーは、C 末端にトランス活性化ドメインを持っています。対照的に、NF-κB1 および NF-κB2 タンパク質は、大きな前駆体 p105 および p100 として合成され、それぞれ成熟した p50 および p52 サブユニットを生成するために処理されます。p105 および p100 の処理は、ユビキチン/プロテアソーム経路によって媒介され、アンキリン反復を含む C 末端領域の選択的分解を伴います。p100 からの p52 の生成は厳密に制御されたプロセスであるのに対し、p50 は p105 の構成的処理から生成されます。^{[18] [19]} p50およびp52タンパク質は転写を活性化する固有の能力を持たず、そのためκB要素をホモ二量体として結合すると転写抑制因子として作用することが提案されている。^{[20] [21]}実際、これはp105ノックアウト研究の解釈を混乱させるものであり、遺伝子操作によって転写活性化因子（RelA-p50ヘテロ二量体）に加えてIκB（全長p105）とおそらく抑制因子（p50ホモ二量体）が除去されている。

NF-κBファミリーのメンバーはレトロウイルス腫瘍タンパク質v-Relと構造相同性を共有しており、NF-κB/Relタンパク質として分類されています。^[2]

哺乳類のNF-κBファミリーには5つのタンパク質がある: ^[22]

NF-κB/Relタンパク質は、一般的な構造的特徴を共有する2つのクラスに分けられます。^[1]

以下は、5 つのヒト NF-κB ファミリーのメンバーです。

NFKB1
DNA（茶色）に結合したNFKB1タンパク質（緑とマゼンタ）のホモ二量体の結晶構造（PDB：1SVC ）の上面図。
識別子
シンボル	NFKB1
NCBI遺伝子	4790
HGNC	7794
オミム	164011
参照シーケンス	NM_003998
ユニプロット	P19838
その他のデータ
軌跡	第4章 24節
検索する 構造 スイスモデル ドメイン インタープロ

レラ
DNA（茶色）に結合したRELAタンパク質（緑とマゼンタ）のホモ二量体の結晶構造（PDB：2RAM ​）の側面図。
識別子
シンボル	レラ
NCBI遺伝子	5970
HGNC	9955
オミム	164014
参照シーケンス	NM_021975
ユニプロット	Q04206
その他のデータ
軌跡	第11章 13節
検索する 構造 スイスモデル ドメイン インタープロ

哺乳類に加えて、NF-κBは多くの単純動物にも見られます。^[23] これらには、刺胞動物（イソギンチャク、サンゴ、ヒドラなど）、海綿動物、 Capsaspora owczarzakiや襟鞭毛藻などの単細胞真核生物、昆虫（蛾、蚊、ショウジョウバエなど）が含まれます。蚊のA. aegyptiとA. gambiae、ショウジョウバエのD. melanogasterのゲノム配列が解読されたことで、NF-κBの比較遺伝学および進化学の研究が可能になりました。これらの昆虫種では、NF-κBの活性化はToll経路（昆虫と哺乳類で独立して進化した）とImd（免疫不全）経路によって引き起こされます。 ^[24]

NF-κB は「即効性」一次転写因子のカテゴリーに属しているため、細胞応答の調節に極めて重要であり、これは、NF-κB が不活性状態で細胞内に存在し、活性化するために新たなタンパク質合成を必要としない転写因子であるためである（このファミリーの他のメンバーには、c-Jun、STAT、核ホルモン受容体などの転写因子が含まれる）。これにより、NF-κB は有害な細胞刺激に対する最初の応答者となることができる。NF-κB 活性の既知の誘導因子は非常に多様であり、活性酸素種（ROS）、腫瘍壊死因子アルファ（TNFα）、インターロイキン1ベータ（IL-1β）、細菌リポ多糖（LPS）、イソプロテレノール、コカイン、エンドセリン-1、電離放射線などがある。^[26]

NF-κBによる腫瘍壊死因子の細胞毒性（アポトーシス）の抑制は、抗酸化酵素の誘導とc-Jun N末端キナーゼ（JNK）の持続的な抑制によるものである。^[27]

TNFRの一種であるNF-κB受容体活性化因子（RANK ）は、NF-κBの中心的な活性化因子である。RANKリガンド（RANKL ）のデコイ受容体ホモログであるオステオプロテゲリン（OPG）は、RANKLに結合してRANKを阻害するため、NF-κB活性化の制御に密接に関与している。^[28]

多くの細菌産物と多種多様な細胞表面受容体の刺激は、NF-κBの活性化と遺伝子発現のかなり急速な変化につながります。^[2] Toll様受容体（TLR）が特定のパターン認識分子として特定され、TLRの刺激がNF-κBの活性化につながるという発見により、さまざまな病原体がどのようにNF-κBを活性化するかについての理解が深まりました。たとえば、研究では、グラム陰性細菌のLPS成分の受容体としてTLR4が特定されています。^[29] TLRは、自然免疫応答と獲得免疫応答の両方の重要な調節因子です。^[30]

RelA、RelB、c-Relとは異なり、p50およびp52 NF-κBサブユニットはC末端側に転写活性化ドメインを持たない。しかし、p50およびp52 NF-κBメンバーはNF-κB機能の特異性を調節する上で重要な役割を果たしている。p50およびp52のホモ二量体は一般にκB部位転写の抑制因子であるが、p50およびp52はRelA、RelB、またはc-Relとヘテロ二量体を形成することで標的遺伝子の転写活性化に関与する。 ^[31] さらに、p50およびp52ホモ二量体は核タンパク質Bcl-3にも結合し、そのような複合体は転写活性化因子として機能することができる。^{[32] [33] [34]}

刺激を受けていない細胞では、NF-κB二量体はIκB（κB阻害剤）と呼ばれる阻害剤ファミリーによって細胞質内に隔離されており、IκBはアンキリンリピートと呼ばれる配列の複数のコピーを含むタンパク質である。IκBタンパク質はアンキリンリピートドメインのおかげで、 NF-κBタンパク質の核局在シグナル（NLS）をマスクし、細胞質内で不活性な状態で隔離された状態に保つ。^[35]

IκB は、N 末端調節ドメイン、それに続く 6 個以上のアンキリンリピート、およびC 末端付近のPEST ドメインを持つ関連タンパク質のファミリーです。IκB ファミリーはIκBα、IκBβ、IκBε、およびBcl-3で構成されていますが、最も研究されている主要な IκB タンパク質は IκBα です。C 末端半分にアンキリンリピートが存在するため、p105 と p100 も IκB タンパク質として機能します。p100 の C 末端半分は IκBδ と呼ばれることが多く、阻害剤としても機能します。^{[36] [37]} LTβR を介して伝達されるような発達刺激に応答した IκBδ の分解は、NIK 依存性の非標準的な経路で NF-κB 二量体の活性化を促進します。^{[36] [38]}

NF-κB の活性化は、シグナル誘導による IκB タンパク質の分解によって開始されます。これは主に、IκB キナーゼ(IKK) と呼ばれるキナーゼの活性化によって起こります。IKK は、触媒 IKKα および IKKβ サブユニットのヘテロ二量体と、NEMO (NF-κB 必須モジュレーター) または IKKγ と呼ばれる「マスター」調節タンパク質で構成されています。通常、細胞外から来るシグナルによって活性化されると、IκB キナーゼは IκB 調節ドメインにある 2 つのセリン残基をリン酸化します。これらのセリン (たとえば、ヒト IκBα のセリン 32 と 36) がリン酸化されると、IκB タンパク質はユビキチン化と呼ばれるプロセスによって変更され、その後、プロテアソームと呼ばれる細胞構造によって分解されます。^{[引用が必要]}

IκB が分解されると、NF-κB 複合体は核内に自由に移動できるようになり、そこで NF-κB の DNA 結合部位が近くにある特定の遺伝子の発現を「オン」にすることができます。NF-κB によるこれらの遺伝子の活性化は、炎症反応や免疫反応、細胞生存反応、細胞増殖などの生理学的反応につながります。NF-κB の核への移行は免疫細胞化学的に検出でき、レーザー走査型サイトメトリーで測定できます。^[39] NF-κB は自身のリプレッサーである IκBα の発現をオンにします。新しく合成された IκBα はその後 NF-κB を再度阻害し、その結果として自動フィードバック ループが形成され、NF-κB 活性のレベルが変動します。^[40]さらに、エイズウイルスであるHIVを含むいくつかのウイルスは、ウイルス遺伝子の発現を制御するNF-κBの結合部位を持ち、それがウイルスの複製やウイルスの病原性に寄与する。HIV-1の場合、NF-κBの活性化は、少なくとも部分的には、潜伏不活性状態からのウイルスの活性化に関与している可能性がある。^{[41] YopPは、ペストの原因物質である}エルシニア・ペスティスによって分泌される因子であり、IκBのユビキチン化を阻害する。これにより、この病原体はNF-κB経路を効果的に阻害し、エルシニアに感染したヒトの免疫応答をブロックする。^[42]

NF-κB活性の既知のタンパク質阻害剤のうちの1つはIFRD1であり、これはHDACを介したp65サブユニットのリジン310の脱アセチル化を促進し、HDAC3のp65へのリクルートを促進することでNF-κB p65の活性を抑制します。実際、IFRD1はp65およびHDAC3と3分子複合体を形成します。^{[43] [44]}

NAD ⁺依存性タンパク質脱アセチル化酵素および長寿因子SIRT1は、 NF-κBのRelA/p65サブユニットのリジン310を脱アセチル化することによりNF-κB遺伝子の発現を阻害する。^[45]

リンホトキシンβ受容体（LTβR）、BAFF、RANKLなどの特定の細胞分化刺激または発達刺激は、非標準的なNF-κB経路を活性化し、核内でNF-κB/RelB:p52二量体を誘導します。この経路では、受容体ライゲーション時にNF-κB誘導キナーゼ（NIK）が活性化され、NF-κB2前駆体タンパク質p100がリン酸化され、その後プロテアソーム処理されてIKK1/IKKa依存的に成熟p52サブユニットになります。次に、p52はRelBと二量体化し、核内のRelB:p52 DNA結合活性として現れます。RelB:p52は恒常性リンホカインの発現を制御し、二次リンパ器官におけるリンパ器官形成とリンパ球輸送を指示します。^[46] NEMO-IKK2を介したIκBα、-β、-εの分解に依存する標準的なシグナル伝達とは対照的に、非標準的なシグナル伝達はNIKを介したp100のp52への処理に依存する。それらの異なる制御を考えると、これら2つの経路は互いに独立していると考えられていた。しかし、非標準的な経路の構成要素であるRelBとp52の合成は、標準的なIKK2-IκB-RelA:p50シグナル伝達によって制御されていることが判明した。^[47]さらに、細胞環境内での標準的な二量体と非標準的な二量体であるRelA:p50とRelB:p52の生成は、メカニズム的に相互に関連している。^[47]これらの分析は、統合されたNF-κBシステムネットワークがRelAとRelBの両方の二量体を含む活性化の基盤となっており、機能不全の標準経路は非標準経路を通じても異常な細胞応答につながることを示唆している。最も興味深いのは、最近の研究で、TNF誘導の標準シグナル伝達が炎症を起こしたリンパ組織における非標準のRelB:p52活性を阻害し、リンパ球の侵入を制限することが明らかになったことである。^{[48]メカニズム的には、TNFはLTβR刺激細胞においてNIKを不活性化し、p100をコードする}Nfkb2 mRNAの合成を誘導した。これらが一緒になって未処理のp100を強力に蓄積し、RelB活性を減弱させた。炎症を起こしたリンパ組織におけるリンパ球侵入を指示するp100/ Nfkb2の役割は、幅広い生理学的意味合いを持つ可能性がある。^[要出典]

非標準的なNF-κB経路は、リンパ器官形成における従来の役割に加えて、標準的なNF-κBシグナル伝達を調節することで、微生物病原体に対する炎症性免疫応答を直接強化します。p100/ Nfkb2は、2つのNF-κB経路間の刺激選択的かつ細胞型特異的なクロストークを媒介し、Nfkb2を介したクロストークはマウスを腸内病原体から保護することが示されました。^{[49] [50]}一方、p100を介した制御の欠如は、RelBをTNF誘導の標準的なシグナル伝達の制御下に再配置します。実際、多発性骨髄腫におけるp100/ Nfkb2の変異不活性化は、TNFが長期にわたるRelB活性を誘導することを可能にし、骨髄腫細胞に化学療法薬に対する耐性を与えました。^[51]

NF-κBは、自然免疫応答と獲得免疫応答の両方に関与する遺伝子を制御する主要な転写因子である。^[52] T細胞受容体またはB細胞受容体のいずれかが活性化されると、NF-κBは異なるシグナル伝達成分を介して活性化される。T細胞受容体が連結されると、タンパク質キナーゼLckがリクルートされ、CD3細胞質テール のITAMをリン酸化します。次に、 ZAP70がリン酸化ITAMにリクルートされ、LATとPLC-γのリクルートを助け、 PKCの活性化を引き起こします。一連のリン酸化イベントを通じて、キナーゼ複合体が活性化され、NF-κBは核内に侵入して、T細胞の発生、成熟、増殖に関与する遺伝子をアップレギュレーションすることができます。^[53]

マーク・マットソンらの研究によると、細胞生存の媒介の役割に加えて、 NF-κBは可塑性、学習、記憶など神経系で多様な機能を持っていることが示されています。 ^{[54]他の組織でNF-κBを活性化する刺激に加えて、神経系のNF-κBは成長因子（} BDNF、NGF ）やグルタミン酸などのシナプス伝達によっても活性化されます。^[9] 神経系におけるこれらのNF-κB活性化因子はすべて、IKK複合体と標準的な経路に収束します。^[要出典]

最近、神経系におけるNF-κBの役割に大きな関心が集まっています。現在の研究では、NF-κBはカニ^{[11] [12]、}ショウジョウバエ^[55]、マウス^{[9] [10]など、複数の生物の学習と記憶に重要であることが示唆されています。NF-κBは、シナプス可塑性[8] [56]}、シナプス機能^{[55] [57] [58]} を調節するとともに、樹状突起^[59]と樹状突起棘の成長を調節することで、学習と記憶を部分的に制御している可能性があります。^[58]

NF-κB結合部位を持つ遺伝子は学習後に発現が増加することが示されており^[10]、神経系におけるNF-κBの転写標的が可塑性に重要であることを示唆しています。可塑性と学習に重要である可能性のある多くのNF-κB標的遺伝子には、成長因子（BDNF、NGF）^[60]サイトカイン（TNF-α、TNFR）^[61]およびキナーゼ（PKAc ） ^[56]が含まれます。

神経系におけるRelファミリー転写因子の役割に関する機能的証拠があるにもかかわらず、NF-κBの神経学的効果がニューロンにおける転写活性化を反映しているかどうかはまだ明らかではない。ほとんどの操作とアッセイは、生体内で見られる混合細胞環境、つまり相当数のグリアを含む「ニューロン」細胞培養、または腫瘍由来の「ニューロン」細胞株で行われる。トランスフェクションやその他の操作がニューロンに特に向けられている場合、測定されるエンドポイントは通常、遺伝子転写から遠く離れた電気生理学またはその他のパラメータである。高度に精製されたニューロン培養におけるNF-κB依存性転写の慎重なテストでは、通常、NF-κB活性はほとんどまたはまったく示されない。^{[62] [63]}

ニューロンにおけるNF-κBの報告の一部は、抗体の非特異性によるアーティファクトであったと思われる。^[64]もちろん、細胞培養のアーティファクト（例えば、ニューロンをグリアの影響から取り除くこと）によっても誤った結果が生じる可能性がある。しかし、これは少なくとも2つの共培養アプローチで対処されている。Moermanら^[65]は、 EMSA分析のために処理後にニューロンとグリアを分離できる共培養形式を使用し、グルタミン酸刺激によって誘導されるNF-κBはグリアに限定されていることを発見した（そして興味深いことに、48時間ニューロンと一緒にいたグリアのみであった）。同じ研究者らは、野生型グリアとともに培養したNF-κBレポータートランスジェニックマウスのニューロンを使用して、別のアプローチでこの問題を調査したが、この場合もグルタミン酸刺激はニューロンで活性化しなかった。^[66]特定の条件下で観察されるDNA結合活性の一部（特に恒常的であると報告されているもの）は、ニューロン内のκBエンハンサー配列のサブセットにSp3とSp4が結合することによって生じるものと思われる。^[67]この活性は実際にはグルタミン酸やニューロン内カルシウムを上昇させる他の条件によって阻害される。結局のところ、ニューロンにおけるNF-κBの役割は、同時に型が特定される細胞における転写を測定することが難しいため、不明瞭なままである。確かに、学習と記憶はアストロサイトや他のグリア要素における転写変化の影響を受ける可能性がある。また、遺伝子の直接的な転写活性化以外にも、NF-κBのメカニズム的影響がある可能性も考慮する必要がある。^[要出典]

NF-κB は、真核細胞によって、細胞増殖と細胞生存を制御する遺伝子の調節因子として広く使用されています。そのため、多くの異なるタイプのヒト腫瘍は NF-κB を誤って制御しています。つまり、NF-κB は恒常的に活性です。活性 NF-κB は、細胞の増殖を維持し、アポトーシスによる死を引き起こす可能性のある状態から細胞を保護する遺伝子の発現をオンにします。癌では、NF-κB シグナル伝達を制御するタンパク質が変異または異常に発現し、悪性細胞と生物の残りの部分との間の調整に欠陥が生じます。これは、転移と免疫システムによる腫瘍の非効率的な根絶の両方で明らかです。^[68]

正常細胞は、所属する組織から除去されたり、ゲノムが組織機能と調和して機能しなくなったりすると死滅する。これらの現象はNF-κBのフィードバック制御に依存しており、癌では失敗する。^[69]

NF-κBの欠陥はアポトーシスに対する感受性の増加をもたらし、細胞死の増加につながる。これはNF-κBが抗アポトーシス遺伝子、特にTRAF1とTRAF2を制御し、ほとんどのアポトーシス過程の中心となるカスパーゼファミリー酵素の活性を阻害するためである。^[70]

腫瘍細胞では、例えば鼻咽頭癌の41% 、^[71]、 大腸癌、前立腺癌、膵臓腫瘍でNF-κBの活性が増強されている。これは、NF-κB転写因子をコードする遺伝子自体の変異、またはNF-κB活性を制御する遺伝子（IκB遺伝子など）の変異によるものである。さらに、腫瘍細胞の中にはNF-κBを活性化させる因子を分泌するものもある。^{[72] [73]} NF-κBを阻害すると、腫瘍細胞の増殖が止まる、死滅する、または抗腫瘍剤の作用に対する感受性が高まる可能性がある。^{[74] [75]} そのため、NF-κBは抗癌治療のターゲットとして製薬会社の間で活発に研究されている。^[76]

しかし、NF-κB が腫瘍形成の重要な促進因子であることが実証された説得力のある実験データにより、NF-κB 活性の抑制に基づく抗腫瘍療法の開発に確固たる根拠が生まれているものの、NF-κB 活性が腫瘍細胞のアポトーシスおよび老化に対する感受性を高めることもデータで示されているため、抗 NF-κB 活性を癌治療における幅広い治療戦略として検討する際には注意が必要である。さらに、標準的な NF-κB は Fas 転写活性化因子であり、代替 NF-κB は Fas 転写抑制因子であることが示されている。^[77]したがって、NF-κB は癌細胞における Fas 媒介アポトーシスを促進するため、NF-κB を阻害すると Fas 媒介アポトーシスが抑制され、宿主免疫細胞媒介腫瘍抑制が損なわれる可能性がある。^[要出典]

NF-κBは炎症に関与する多くの遺伝子を制御するため、炎症性腸疾患、関節炎、敗血症、胃炎、喘息、動脈硬化症^{[78]など、多くの炎症性疾患でNF-κBが慢性的に活性化していることは驚くべきことではありません。ただし、}オステオプロテゲリン（OPG）などの一部のNF-κB活性化因子の上昇は、特に心血管疾患による死亡率の上昇と関連していることに注意することが重要です。^{[79] [80] NF-κBの上昇は統合}失調症とも関連しています。^{[81]最近、NF-κBの活性化は、骨格筋および}サルコペニアにおけるタバコの煙の異化効果の分子メカニズムである可能性があると示唆されています。^[82]研究によると、炎症中の細胞の機能は、隣接する細胞との接触やホルモンの組み合わせ、特に特定の受容体を介して細胞に作用するサイトカインに反応して活性化する信号に依存していることがわかっています。^[83]組織内の細胞の表現型は、他の細胞と機能を調整するフィードバック信号の相互刺激を通じて発達します。これは、組織が炎症にさらされたときの細胞機能の再プログラム中に特に顕著です。なぜなら、細胞は表現型を変え、炎症の原因が除去された後に組織を再生に備える遺伝子の組み合わせを徐々に発現するからです。^{[83] [84]}特に重要なのは、組織常在細胞と免疫系の循環細胞の間で発生するフィードバック応答です。^[84]

多様な細胞タイプと免疫システム間のフィードバック応答の忠実性は、NF-κB によって活性化される遺伝子の範囲を制限するメカニズムの完全性に依存し、効果的な免疫応答に寄与する遺伝子の発現のみを許可し、その後、炎症の解決後に組織機能の完全な回復を可能にします。^[84] がんでは、炎症刺激に反応して遺伝子発現を制御するメカニズムが、細胞がその生存と、その表現型および機能を組織の他の部分と調整するメカニズムとの関連を失ってしまうほどに変化します。^[69]これは、NF-κB 活性の調節が著しく損なわれていることで明らかになることが多く、がん細胞が NF-κB 標的遺伝子の異常なコホートを発現できるようになります。^[85]その結果、がん細胞が異常に機能するだけでなく、周囲の組織の細胞も機能を変え、生物だけをサポートしなくなります。さらに、がんの微小環境にあるいくつかの種類の細胞が、がんの成長をサポートするために表現型を変えることがあります。^{[86] [87] [88]}したがって、炎症は組織成分の忠実度をテストするプロセスであり、組織再生につながるプロセスでは多様な細胞タイプ間の遺伝子発現の調整が必要となる。^{[83] [89]}

NEMO欠損症候群は、 IKBKGの欠陥がNF-κBを活性化することに関連するまれな遺伝性疾患です。主に男性に発症し、症状と予後は非常に多様です。^[90]

NF-κBは肥満や加齢とともに発現が増加し、^[91]抗炎症性、オートファジー促進性、抗インスリン抵抗性タンパク質であるサーチュイン1のレベルが低下します。NF-κBはマイクロRNAである miR-34aのレベルを増加させ、これがプロモーター領域に結合してニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD）の合成を阻害し、^[92]サーチュイン1のレベルを低下させます。

NF-κBとインターロイキン1αは老化細胞内で相互に誘導し、老化関連分泌表現型（SASP）因子の産生を引き起こす正のフィードバックループを形成する。 ^[93] NF-κBとNAD分解酵素CD38も相互に誘導する。^[94]

NF-κBは、損傷に対する細胞応答の中心的な要素です。^[95] NF-κBは、正常または加速老化を経験するさまざまな細胞タイプで活性化されます。^[95] NF-κB活性化の遺伝的または薬理学的阻害は、多くの老化関連症状や病状の発症を遅らせることができます。^{[95]この効果は、NF-κBの減少により、} DNAを損傷する可能性のあるミトコンドリア由来の活性酸素種の生成が減少するという発見によって部分的に説明できます。^[95]

NF-κBは、刺激に対する依存の形成と維持を促進するΔFosBの誘導転写標的の1つです。 ^{[96] [97] [98]}尾状核では、NF-κB誘導は運動量の増加と関連していますが、側坐核では、 NF-κB誘導は報酬感作を通じて薬物の正の強化効果を高めます。^[97]

抗癌作用や抗炎症作用があると宣伝されている多くの天然物（抗酸化物質を含む）も、NF-κBを阻害することが示されています。治療目的でNF-κBを阻害できる薬剤の発見と使用に関する物議を醸している米国特許（米国特許6,410,516） ^{[100]があります。この特許は、} Ariad v. Lillyを含むいくつかの訴訟に関係しています。Karin、 ^[101] 、 Ben-Neriah ^[102]らによる最近の研究では、NF-κB、炎症、および癌の関係の重要性が強調され、NF-κBの活性を制御する治療法の価値が強調されました。^[103]

多くのハーブや食用植物からの抽出物は、試験管内でのNF-κB活性化の効率的な阻害剤である。^{[104]柑橘類の皮から単離されたフラボノイドである} ノビレチンは、マウスのNF-κBシグナル伝達経路を阻害することが示されている。^[105]熱帯マラリア原虫のサーカムスポロゾイトタンパク質は、NF-κBの阻害剤であることが示されている。^[106]同様に、ウィザニア・ソムニフェラ（アシュワガンダ）のさまざまなウィタノリドは、プロテアソームによるIκBαのユビキチン分解を阻害することにより、NF-κBに対する阻害効果があることがわかっている。^{[107] [108]}

NF-κBの異常な活性化は多くの癌で頻繁に観察されています。さらに、NF-κBの抑制は癌細胞の増殖を制限します。さらに、NF-κBは炎症反応の重要な役割を担っています。したがって、NF-κBシグナル伝達を阻害する方法は、癌や炎症性疾患の治療に応用できる可能性があります。^{[109] [110]}

NF-κBの標準経路と非標準経路の両方において、NF-κBシグナル伝達が起こるためには、調節経路成分のプロテアソーム分解が必要である。プロテアソーム阻害剤ボルテゾミブはこの活性を広く阻害し、NF-κB駆動型マントル細胞リンパ腫および多発性骨髄腫の治療薬として承認されている。^{[111] [112]}

NF-κBの核移行の活性化が酸化ストレスの上昇から切り離して起こるという発見^[113]は、 NF-κB阻害を標的とした戦略開発の有望な道筋を示している。

デノスマブという薬剤は、 RANKLを阻害することで、多くの患者サブグループにおいて骨密度を高め、骨折率を低下させる働きがある。RANKLはその受容体RANKを介して作用し、それが今度はNF-κBを促進する。^[114] RANKLは通常、単球から破骨細胞の分化を可能にすることによって作用する。^[要出典]

ジスルフィラム、オルメサルタン、ジチオカルバメートは、NF-κBシグナル伝達カスケードを阻害することができる。^[115]直接的なNF-κB阻害剤を開発する取り組みは、(-)-DHMEQ、PBS-1086、IT-603、IT-901などの化合物で始まった。^{[116] [117] [118]} (-)-DHMEQとPBS-1086はNF-κBに対する不可逆的な結合剤であるが、IT-603とIT-901は可逆的な結合剤である。DHMEQはp65のCys 38に共有結合する。^[119]

アナタビンの抗炎症効果はNF-κB活性の調節から生じると主張されている。^[120] しかし、その利点を主張する研究では、ミリモル範囲（細胞外カリウム濃度に類似）の異常に高い用量が使用されており、これはヒトでは達成できない可能性が高い。^[要出典]

BAY 11-7082はNF-κBシグナル伝達カスケードを阻害する薬剤としても同定されている。IKK-αのリン酸化を不可逆的に阻害し、NF-κB活性化をダウンレギュレーションする能力がある。^[121]

BAY 11-7082の投与は、NF-κBによる酸化ストレスを抑制することで、糖尿病誘発性Sprague-Dawleyラットの腎機能を回復させることが示されている。^[122]

研究により、N-アシルエタノールアミン、パルミトイルエタノールアミドはPPARを介したNF-κBの阻害能があることが示されている。^[123]

日本と中国で関節リウマチの治療薬として販売されているイグラチモドの生物学的標的は2015年時点では不明であったが、主な作用機序はNF-κBの活性化を阻害することであると考えられた。^[124]

• ＩＫＫ２
• レラ
• TNF受容体スーパーファミリー
• IMD経路