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| エイリアス | ZAP70、SRK、STCD、STD、TZK、ZAP-70、T細胞受容体関連タンパク質キナーゼのゼータ鎖70kDa、T細胞受容体関連タンパク質キナーゼのゼータ鎖70、T細胞受容体関連タンパク質キナーゼのゼータ鎖70、IMD48、ADMIO2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 176947; MGI : 99613;ホモロジーン: 839;ジーンカード：ZAP70; OMA :ZAP70 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ZAP-70（ゼータ鎖関連タンパク質キナーゼ70）は、リンパ球（T細胞、ナチュラルキラー細胞、B細胞のサブセット）の表面膜付近に通常発現するタンパク質である。[5]抗原がT細胞受容体（TCR）に結合するとリクルートされることが最もよく知られており、T細胞シグナル伝達において重要な役割を果たしている。
ZAP-70 は、1991 年にヒト T リンパ球の不死化株であるTCR 刺激Jurkat 細胞で最初に発見されました。 [6]その分子量は 70 kDaで、タンパク質チロシンキナーゼファミリーのメンバーであり、SYKの近縁相同体です。SYK と ZAP70 は共通の進化的起源を持ち、顎のある脊椎動物の共通の祖先から分岐しました。[7] T 細胞活性化における ZAP-70 の重要性は、SCID (重症複合免疫不全症) 患者の ZAP-70 発現を比較したときに判明しました。 [6] ZAP-70 欠損者の末梢血には機能する T 細胞が存在しないことがわかり、ZAP-70 が T 細胞の活性化と発達に不可欠な要素であることを示唆しています。[6]
B 細胞における ZAP-70 の発現は、慢性リンパ性白血病(CLL)の発症と相関しています。
関数
T細胞受容体には生来の酵素活性はありません。このため、T細胞受容体は細胞膜からのシグナルを伝達するためにシグナル伝達分子に依存しています。ZAP-70は活性化T細胞受容体の下流のシグナル経路を開始する重要な細胞質チロシンキナーゼです。[8]
Tリンパ球は、専門的な抗原提示細胞（すなわち、マクロファージ、樹状細胞、ランゲルハンス細胞およびB細胞）によってMHCを介して提示される処理された抗原断片とT細胞受容体との結合によって活性化される。この活性化の際に、TCR共受容体CD4（Tヘルパー細胞上に発現）またはCD8（細胞傷害性T細胞上に発現）がMHCに結合し、共受容体関連チロシンキナーゼLckを活性化する。LckはCD3複合体の近くに移動し、免疫受容体チロシンベース活性化モチーフ（ITAMS）のチロシンをリン酸化して、ZAP-70のドッキング部位を形成する。[9] CD3ファミリーの最も重要なメンバーはCD3-zetaであり、これにZAP-70が結合する（したがって略語である）。 ZAP-70 の直列SH2 ドメインは、CD3-ζの二重リン酸化 ITAM によって結合され、これにより ZAP-70 はT 細胞活性化のための膜貫通タンパク質リンカー(LAT) をリン酸化できるようになります。[9]リン酸化 LAT は、次に、SH2 ドメインを含む 76 kDa の白血球タンパク質 ( SLP-76 )など、いくつかのシグナル伝達タンパク質が結合するドッキング サイトとして機能します。 [9] SLP-76 も ZAP-70 によってリン酸化され、Src ファミリー キナーゼによる活性化を必要とします。[10] T 細胞活性化の最終結果は、T 細胞の分化、増殖、およびいくつかのサイトカインの分泌を可能にするいくつかの遺伝子産物の転写です。
臨床的意義
ZAP-70はリンパ球シグナル伝達における役割から、リンパ球に影響を与えるいくつかの疾患と関連している。ZAP-70の発現はリンパ球の生存の重要な指標であり、特に慢性リンパ性白血病（CLL）と関連している。[11] CLLは骨髄中のB細胞の過剰産生から発症する癌である。
CLL 患者では、ZAP-70 レベルが高いほど予後が悪くなります。マーカー ZAP-70 が陽性の CLL 患者の平均生存期間は 8 年ですが、ZAP-70 が陰性の患者の平均生存期間は 25 年以上です。病気がゆっくり進行する多くの患者、特に高齢者は安心でき、生涯にわたって治療を必要としない可能性があります。[12] CLL 患者では、ZAP-70 レベルが高いほど、活性化された悪性 B 細胞の数が多くなります。[5] B 細胞悪性腫瘍における ZAP-70 の発現増加は、悪性 B 細胞と免疫環境との関連の増大と相関しており、B 細胞シグナル伝達における ZAP-70 の複雑な役割を示唆しています。[5]
全身性エリテマトーデスでは、Zap-70受容体経路が欠損しており、その代わりにホモログSykが機能する。 [13]
ZAP-70 欠損は、複合免疫不全症と呼ばれる常染色体劣性免疫不全症の一種を引き起こします。[14]複合免疫不全症の患者は、リンパ球数は正常ですが、T ヘルパー細胞と細胞傷害性 T 細胞の濃度が低くなっています。[14]患者は、不規則なリンパ球増殖反応を示すことも判明しました。[14]これらの影響は、ZAP-70 の欠損が T 細胞活性化率とそれに続くシグナル伝達率の低下をもたらすことを示唆しています。[14]
インタラクション
ZAP-70 は以下と相互作用することが示されています:
参照
参考文献
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外部リンク
- ZAP70関連重症複合免疫不全症に関するGeneReviews/NIH/NCBI/UWエントリ
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)における ZAP-70+ タンパク質
