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| エイリアス | TNFSF11、CD254、ODF、OPGL、OPTB2、RANKL、TRANCE、hRANKL2、sOdf、TNLG6B、腫瘍壊死因子スーパーファミリーメンバー11、TNFスーパーファミリーメンバー11 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：602642; MGI : 1100089;ホモロジーン: 2744;ジーンカード：TNFSF11; OMA :TNFSF11 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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RANKL受容体活性化因子核因子κ- βリガンドは、腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー11（TNFSF11）、TNF関連活性化誘導サイトカイン（TRANCE）、オステオプロテゲリンリガンド（OPGL）、破骨細胞分化因子（ODF ）としても知られ、ヒトではTNFSF11遺伝子によってコードされるタンパク質です。[5] [6]
RANKLはII型膜タンパク質として知られ、腫瘍壊死因子（TNF）スーパーファミリーのメンバーです。 [7] RANKLは免疫系に 影響を及ぼし、骨の再生とリモデリングを制御することが確認されています。 RANKLはアポトーシス制御遺伝子であり、受容体RANKのリガンドであるオステオプロテゲリン（OPG）の結合パートナーであり、 Id4、Id2、サイクリンD1のタンパク質レベルを変更することで細胞増殖を制御します。[8] [9] RANKLは、骨格筋、胸腺、肝臓、結腸、小腸、副腎、骨芽細胞、乳腺上皮細胞、前立腺、膵臓など、いくつかの組織や臓器で発現しています。[9]いくつかの臓器全体でのRANKLの濃度レベルの変動は、体内の組織成長（特に骨成長）と免疫機能におけるRANKLの重要性を再確認させます。
組織発現
RANKL発現レベルは、このリガンドの効果と直線的に相関しているわけではありません。RANKLの高タンパク質発現は、一般的に肺、胸腺、リンパ節で検出されます。骨髄、胃、末梢血、脾臓、胎盤、白血球、心臓、甲状腺、骨格筋では、低タンパク質発現が見られます。[9]骨髄はRANKLを低レベルで発現しますが、RANKLは適切な骨代謝に重要な役割を果たします。骨芽細胞に見られるこの表面結合分子（CD254としても知られています）は、骨吸収に重要な役割を果たす破骨細胞を活性化する働きをします。破骨細胞の活動は、骨芽細胞の表面結合RANKLが、破骨細胞の表面結合核因子κB受容体活性化因子（RANK）を活性化することにより引き起こされます。最近の研究では、出生後の骨では骨細胞が骨リモデリングを制御するRANKLの主な供給源であることが示唆されている。[10] [11] [12] [13]他の細胞型に由来するRANKLは、関節リウマチなどの炎症を伴う疾患や、多発性骨髄腫などの癌によって引き起こされる溶解性病変における骨量減少に寄与する。
遺伝子と発現
RANKLは、(1)三量体膜貫通タンパク質、(2)一次分泌型、および(3)切断された細胞外ドメインのいずれかからなる3つの異なる分子形式で発現します。[14] RANKLはTNFファミリーの一部として同定されています。RANKLは、TNFリガンドスーパーファミリーのメンバーであるTNFSF11に具体的に分類されます。RANKLは314個のアミノ酸で構成され、もともと5つのエクソンを含む遺伝子配列を持つと説明されていました。[15] [16]エクソンのうち、エクソン1は細胞内および膜貫通タンパク質ドメインをコードし、エクソン2-5は細胞外ドメインをコードします。[15] RANKLの細胞外ドメインは、構造的相同性に関して他のTNFファミリーメンバーと類似しており、細胞表面から切断することができます。[15] Aキナーゼアンカータンパク質11（ AKAP11 ）の機能と意義は現在不明ですが、AKAP11はRANKL遺伝子を持つすべての種においてRANKLのすぐ上流にあります。[16] AKAP11の上流は、RANKL発現のレベルを制御する複雑な調節プロセスがあることを示唆している可能性があります。
関数
RANKL は、腫瘍壊死因子(TNF)サイトカインファミリーのメンバーです。骨髄系細胞上の RANK に結合し、破骨細胞の分化と活性化の主要因子として機能します。RANKL は、主に骨芽細胞系細胞によって分泌されるタンパク質であるオステオプロテゲリンにも結合する可能性があります。これは、RANKL と RANK の結合を防ぐことで破骨細胞形成を強力に阻害します。RANKL は免疫系でも機能し、T ヘルパー細胞によって発現され、樹状細胞の成熟に関与していると考えられています。樹状細胞の生存因子であり、T 細胞依存性免疫応答の調節に役立ちます。T 細胞の活性化は RANKL 発現を誘導し、破骨細胞形成と骨量減少の増加につながる可能性があります。 RANKLは、 SRCキナーゼと腫瘍壊死因子受容体関連因子6（TRAF6 ）を含むシグナル伝達複合体を介して抗アポトーシスキナーゼAKT/PKBを活性化することもできるため、RANKLはアポトーシスの調節に役割を果たしている可能性があります。[17] RANKLの免疫におけるさらなる役割は、リンパ節の類洞マクロファージ で発見され、リンパ系抗原に対して免疫系に警告を発しています。[18] RANKLは、マクロファージ分化のためにRANKを介して直接シグナル伝達するだけでなく、隣接するリンパ内皮細胞を活性化して、これらの特殊な免疫細胞のためのニッチ環境を作り出します。[18]
動物モデル
マウスで関連遺伝子を標的として破壊すると、重度の大理石骨病と破骨細胞の不足が引き起こされた。RANKLまたはその受容体RANKが不活性化された欠損マウスは、Tリンパ球とBリンパ球の初期分化に欠陥を示し、妊娠中に小葉肺胞乳腺構造を形成できなかった。[9] [17] 妊娠中、RANK-RANKLシグナル伝達は骨格カルシウム放出の調節に重要な役割を果たしていることが観察され、これが乳腺細胞の増殖を刺激するホルモン反応に寄与した。[9]最終的に、小葉肺胞乳腺構造の障害は胎児の死亡をもたらした。[9]骨粗鬆症を患う人は、心不全などの心血管疾患を抱えていることが多い。いくつかの研究では、RANK-RANKL経路はカルシウムの放出と恒常性を調節するため、RANK-RANKLシグナルは逆に心血管系に影響を及ぼす可能性があることが示唆されており、これが骨粗鬆症と心血管障害の正の相関関係を説明しています。[9]
がんにおける役割
原発性腫瘍は一般に骨に転移します。乳がんや前立腺がんは、骨内で二次がんを誘発する可能性が通常高くなります。[19] スティーブン・パジェットの種子と土壌理論は、骨の微小環境が二次腫瘍が成長するのに十分な「土壌」を作り出すことを示唆しています。いくつかの研究では、RANKLの発現により、癌細胞の移動に影響を与えるのに十分な微小環境条件が可能になることが示唆されています（慢性リンパ性白血病（CLL）や多発性骨髄腫など）。[20]多発性骨髄腫患者では、RANKL活性が大幅に増加しました。実際、RANKL表面発現と分泌RANKL発現は、それぞれ80％と50％増加したと報告されています。[20]そのため、RANKLは癌誘発性骨量減少の重要なシグナル調節因子であると考えられています。
二次腫瘍細胞が骨に移動した後、腫瘍細胞は骨芽細胞系細胞に作用するサイトカインと成長因子を分泌します。骨芽細胞は RANKL の調節を制御するため、サイトカインと成長因子による刺激は骨芽細胞を刺激して RANKL の発現を増加させますが、同時に骨形成を低下させることがよくあります。RANKL を介した破骨細胞の頻度と活動がさらに高まると、成長因子またはマトリックス由来因子の分泌が増加し、最終的に腫瘍の成長と骨破壊活動が増加する可能性があります。[引用が必要]
臨床的意義
RANKLは、破骨細胞の形成と活性を刺激する能力を通じて、骨吸収と全体的な骨密度の重要なメディエーターです。RANKLの過剰産生は、関節リウマチや乾癬性関節炎などのさまざまな変形性骨疾患に関係しています。変形性骨疾患に加えて、骨転移は痛みやその他の異常な健康上の合併症を引き起こす可能性があり、がん患者の生活の質を著しく低下させる可能性があります。骨転移の結果としてのこれらの合併症の例としては、高カルシウム血症、病的骨折、脊髄圧迫などがあります。[21]一部の研究結果では、一部のがん細胞、特に前立腺がん細胞は骨リモデリングの増加を活性化し、最終的に全体的な骨生成を増加させる可能性があることも示唆されています。[21]この骨リモデリングと骨生成の増加により、骨転移の全体的な成長が増加します。骨リモデリングの全体的な制御は、RANKLがその受容体またはデコイ受容体であるRANKおよびOPGに結合することによって制御されます。[21]
デノスマブ
デノスマブは、FDA承認のRANKLに対する完全ヒトモノクローナル抗体であり、前臨床試験では、骨粗鬆症（PMO）を患う閉経後患者の治療に初めて使用されました。[21] [22]デノスマブのFDA臨床試験の第3段階では、（1）骨代謝の減少、（2）PMO集団における骨折の減少、（3）骨密度の増加が示されました。[21]抗RANKL抗体であるデノスマブは、がん治療での使用も承認されており、これらの適応症ではXgevaというブランド名で販売されています。前立腺がんと乳がんの両方で、デノスマブはがん治療による骨量減少を軽減することが示されています。[21]
前立腺がん
HALT前立腺がん試験（NCT00089674としても知られる）には、現在アンドロゲン除去療法を受けている1468人の非転移性前立腺がん患者が含まれていました。[23]無作為に選ばれた患者に、60 mgのデノスマブまたはカルシウムとビタミンDのサプリメントが投与されました。これは、治療誘発性骨量減少の予防効果を測定するために行われました。[21]デノスマブ60 mgを投与された患者は、骨密度が5.6％増加し、骨折率が1.5％減少しました。[21]
ゾレドロン酸と比較したデノスマブの安全性と有効性を判断するために、別の臨床試験（NCT00321620）が確立されました。[24]この試験では、骨疾患の他の合併症も患っている骨転移性前立腺患者1901人が使用されました。再び、患者は無作為化され、一部の患者にはデノスマブ120 mgまたはゾレドロン酸4 mgが投与されました。[21]デノスマブ120 mgを投与された患者（ゾレドロン酸4 mgを投与された患者と比較して）は、低カルシウム血症の増加が大きく、骨代謝マーカーuNTxに対する抵抗性が高く、病的骨折と脊髄圧迫の両方で反応が遅れました。[21]しかし、両方の臨床グループの生存率は同等でした。[21]
乳癌
ホルモン受容体陽性乳がん患者は、骨減少症や骨粗鬆症などの合併症のリスクが著しく高くなります。乳がん患者の約3人に2人はホルモン受容体陽性です。[25]過去数年間、デノスマブは臨床試験で使用されてきましたが、これは主に乳がん患者の間で骨合併症に悩まされている人口が多いためです。
252人の患者がHALT-BC臨床試験（NCT00089661としても知られる）に参加した。ビタミンDとカルシウムのサプリメントに加えて、患者の半数にはランダムにデノスマブ60mgが投与され、残りの半数にはプラセボが投与された。[21] [26]デノスマブを投与された患者は、腰椎骨密度が増加し、骨代謝マーカーが減少したが、生存率に大きな変化はなかった。[21]
NCT00321464は別の第III相RCTであった。[27] NCT00321620（前立腺）と同様に、この試験ではデノスマブとゾレドロン酸の安全性と有効性を測定した。両群とも生存率と有害事象の頻度は同様であった。[21]
多発性骨髄腫
多発性骨髄腫と診断された患者は、破骨細胞の活動および/または形成の増加と骨芽細胞の活動の低下により、骨合併症を発症する可能性が約80～100％あります。[20] [21]ステージIIの臨床試験では、デノスマブがRANKL/RANK経路を阻害することで骨代謝マーカーを低下させました。[21]この試験が完了すると、多発性骨髄腫または進行癌の患者1176人がステージIIIの臨床試験（NCT00330759として知られる）に登録されました。[28] NCT00330759試験の主な目的は、デノスマブ120 mgを投与された患者とゾレドロン酸4 mgを投与された患者の効果を比較することでした。この試験の結果、1か月の期間中、デノスマブを投与された患者は病的骨折と脊髄圧迫が減少しました。しかし、時間が経つにつれて、デノスマブは骨合併症の発症を著しく遅らせたことが明らかになった。[21]乳がんと前立腺がんの両方において、デノスマブ群とゾレドロン酸群のどちらの患者も、同等の有害事象と生存率を示したようである。[21]
メドロキシプロゲステロン酢酸塩
閉経期の女性は、骨粗鬆症を予防し、閉経期症状を軽減するために、さまざまなタイプの閉経後ホルモン療法を受けることが多い。[29] メドロキシプロゲステロンアセテート（MPA）は合成プロゲスチンであり、避妊薬として、または子宮内膜症や骨粗鬆症のホルモン療法として一般的に使用されてきた。最近の研究では、MPAを使用するとRANKLの発現が増加するため、乳がんを発症する患者のリスクが増加することが示唆されている。 [29] MPAは乳腺上皮細胞でRANKLを大幅に誘導するが、RANKLを削除するとMPA誘発性乳がんの発生率が低下する。したがって、RANKLの阻害は乳がんの予防と治療に可能性がある。[30] [31]
参照
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この記事には、パブリック ドメインである米国国立医学図書館のテキストが組み込まれています。