実験用ラット

実験用ラットは、ラットの亜種Rattus norvegicus domestica（ノルウェー産ドメスティック）の一種で、科学研究のために飼育されている。実験用マウスほど研究に使われることは少ないが、ラットは心理学や生物医学の研究において重要な動物モデルとして利用されてきた。^[1]

18 世紀のヨーロッパでは、野生のドブネズミ ( Rattus norvegicus ) が蔓延し、この蔓延によりネズミ捕り産業が活発化した。ネズミ捕りは、ネズミを捕獲して金儲けをするだけでなく、ネズミを食用や、より一般的にはネズミの餌として売ることによっても金儲けをした。

ネズミ捕りは人気のスポーツで、穴にネズミをいっぱい入れて、テリアがネズミを全部殺すのにどれくらいの時間がかかるかを競うものでした。時が経つにつれ、この競技のためにネズミを繁殖させた結果、アルビノやフード付きのネズミなど、色のバリエーションが生まれたようです。これらのアルビノ変異体が研究のために初めて実験室に持ち込まれたのは、1828年の断食実験でした。その後30年間、ネズミはさらに多くの実験に使用され、最終的に実験用ネズミは純粋に科学的な理由で家畜化された最初の動物となりました。^[2]

日本では、江戸時代にはネズミをペットとして飼う習慣が広くあり、18世紀には『養祖玉のかけはし』（1775年）や『珍眼育て草』（1787年）など、ネズミの飼育に関するガイドブックが出版されている。2012年に京都大学の倉本隆志率いるチームが世界各地から収集した117種のアルビノネズミの系統の遺伝子解析を行ったところ、アルビノはズクネズミの子孫であり、すべてのアルビノは単一の祖先から派生していることが明らかになった。 ^[3]ズクネズミは20世紀初頭には「日本ネズミ」として知られていたという証拠があるため、倉本は、1匹以上の日本ズクネズミがヨーロッパやアメリカ大陸に持ち込まれ、これらのズクネズミの交配によって生まれたアルビノネズミが、今日使用されているすべてのアルビノ実験用ネズミの共通の祖先であると結論付けた。^[3]

ラットは、5つの分野で初期から研究に利用されてきた。WSスモールは、ラットを迷路に入れることで学習速度を測定できると示唆し、ジョン・B・ワトソンは1903年に博士論文でこの提案を採用した。 ^[4]アメリカで栄養研究に使用された最初のラットコロニーは、エルマー・マッカラムによって1908年1月に開始され^[5]、その後、ラットの栄養所要量はトーマス・バー・オズボーンおよびラファイエット・メンデルによってタンパク質栄養の詳細を決定するために使用された。ラットの生殖機能は、カリフォルニア大学バークレー校実験生物学研究所でハーバート・マクリーン・エバンスおよびジョセフ・A・ロングによって研究された。^[6]ラットの遺伝学は、ハーバード大学バッシー研究所でウィリアム・アーネスト・キャッスルによって研究され、1994年に閉鎖された。ラットは、例えばクロッカー癌研究所などで、長い間癌研究に使用されてきた。^[7]

この種の科学研究における歴史的重要性は、この種に関する文献の量に反映されており、実験用マウスに関するものより約50％多い。^{[2]実験用ラットは、}癌や薬理学研究などの目的で、臓器や脳への内部影響を研究するために、解剖や微小透析の 対象となることが多い。犠牲にされなかった実験用ラットは、安楽死させられるか、場合によってはペットになることもある。

飼いネズミは野生のネズミ（齧歯目のさまざまな種）とは多くの点で異なります。飼いネズミは野生のネズミよりも穏やかで噛みつく可能性が大幅に低く、より混雑した環境にも耐えることができ、より早く繁殖してより多くの子孫を産み、脳、肝臓、腎臓、副腎、心臓が小さくなります。

科学者は、実験専用に多くの系統または「系統」のラットを飼育してきました。そのほとんどは、現在でも広く使用されているアルビノのウィスターラットから派生したものです。その他の一般的な系統には、Sprague Dawley、Fischer 344、^[8] Holtzmanアルビノ系統、Long–Evans、およびLister黒頭巾ラットがあります。近交系も入手可能ですが、近交系マウスほど一般的には使用されていません。

ドブネズミのゲノムの大部分は配列が解読されている。^[9] 2003年10月、研究者らは核移植によって2匹の実験用ラットのクローン作成に成功した。これは、ラットを遺伝子研究の対象として扱いやすくし始めた一連の開発の最初のものであったが、遺伝子操作に一般的に使用される胚性幹細胞技術に適したマウスに比べるとまだ遅れている。行動や生理学の観察結果を基礎遺伝子まで追跡したい多くの研究者は、ラットのこれらの側面はマウスよりも人間に関連性が高く観察しやすいと考えており、ラットに適用可能な遺伝子研究技術の開発に弾みをつけている。

1972 年の研究では、 6 つの異なる商業的供給元からの Sprague Dawley の腫瘍を比較し、内分泌腫瘍と乳腺腫瘍の発生率に非常に大きな差があることがわかった。異なる研究所で飼育された同じ供給元からのラットの間でも、副腎髄質腫瘍の発生率に有意な差があった。精巣腫瘍は 1 つを除いてすべて、単一の供給元からのラットに発生した。研究者は、異なる供給元からの Sprague Dawley の腫瘍の発生率は、他の系統のラットと同じくらい互いに異なることを発見した。この研究の著者は、「異なる研究所で実施された発がん性研究や、異なる供給元からのラットで実施された発がん性研究の評価には、細心の注意が必要であることを強調した。」^[10]

第二次世界大戦による食糧配給制の間、イギリスの生物学者は実験用ラットのクリームを食べた。^{[11] [12] [13] [14] [15] [16]}

科学者たちはまた、研究においてラットの尾の体温調節の研究に時間を費やしてきました。ラットの尾は可変熱交換器として機能します。尾の血流は交感神経の血管収縮神経の制御下にあるため、体温調節が可能になります。 ^{[17]尾の温度が上昇すると} 血管拡張が起こり、熱が失われます。尾の温度が下がると血管収縮が起こり、熱が保持されます。ラットの尾の体温調節は代謝の研究に使用されています。^[18]

齧歯類における「系統」とは、すべての個体が可能な限り遺伝的に同一である集団のことである。ラットの場合、これは近親交配によって達成される。この種の集団を持つことで、遺伝子の役割に関する実験を行ったり、遺伝的変異を要因として排除する実験を行ったりすることができる。対照的に、「異系交配」集団は、同一の遺伝子型が不要である場合や遺伝的変異のある集団が必要な場合に使用され、これらのラットは通常「系統」ではなく「ストック」と呼ばれる。^{[19] [20]}

ウィスターラットは、近交系アルビノラットである。この品種は、 1906年にウィスター研究所で生物学および医学研究用に開発され、研究室で主にハツカネズミ（Mus musculus ）が使用されていた時代に、モデル生物として開発された最初のラットであることは注目に値する。すべての実験用ラットの系統の半分以上は、生理学者ヘンリー・ハーバート・ドナルドソン、科学管理者ミルトン・J・グリーンマン、および遺伝学者/発生学者ヘレン・ディーン・キングによって設立された元のコロニーの子孫である。^{[21] [22] [23]}

ウィスターラットは現在、研究室で研究に使われるラットの中で最も人気のあるものの 1 つです。幅広の頭、長い耳、そして常に体長よりも短い尾の長さが特徴です。ウィスターから開発されたのが、スプラーグ ドーリー ラットとロング エバンス ラットです。ウィスターはスプラーグ ドーリー ラットなどの他のラットよりも活動的です。自発性高血圧ラットとルイス ラットも、ウィスターから開発されたよく知られた種です。

ロング・エヴァンス・ラットは、ロングとエヴァンスが 1915 年にウィスター種の雌数匹と野生の灰色の雄 1 匹を交配して開発した近交系ラットです。ロング・エヴァンス・ラットは、黒い頭巾のついた白い体ですが、茶色の頭巾のついた白い体になることもあります。ロング・エヴァンス・ラットは多目的モデル生物として利用されており、行動研究、特にアルコール研究でよく使用されています。ロング・エヴァンスは他の系統に比べてアルコールを消費する割合がはるかに高いため、こうした行動研究にかかる時間が短くて済みます。^{[引用が必要]}

スプレイグ・ドーリーは、医療や栄養学の研究で広く使用されている、多目的に用いられるアルビノラットの近交系品種である。 ^{[24] [25] [26] [27]}その主な利点は、穏やかで扱いやすいことである。^{[28]この品種のラットは、1925年に}ウィスコンシン州マディソンのスプレイグ・ドーリー農場（後にスプレイグ・ドーリー動物会社となる）で初めて生産された。名前はもともとハイフンでつながれていたが、今日のブランドスタイル（ Inotivが使用する商標であるSprague Dawley）ではハイフンは使用されていない。スプレイグ・ドーリーラットの平均一腹の数は11.0匹である。^[29]

これらのラットは、ウィスターラットよりも体長に比例して尾が長いのが一般的です。セラリーニ事件では、除草剤ラウンドアップがこれらのラットの腫瘍発生率を高めると主張されました。しかし、これらのラットは腫瘍が急速に（そして非常に変動しやすい）成長することが知られているため、研究は設計に欠陥があり、その結果は実証されていないとみなされました。^[30]

バイオブリーディングラット（別名バイオブリーディング糖尿病傾向ラットまたはBBDPラット）は、自己免疫性1型糖尿病を自発的に発症する近親交配種である。NODマウスと同様に、バイオブリーディングラットは1型糖尿病の動物モデルとして使用されている。この系統はヒト1型糖尿病の特徴の多くを再現しており、T1DMの病因研究に大きく貢献している。^[31]

ブラトルボロ・ラットは、ヘンリー・A・シュローダーと技術者のティム・ヴィントンが1961年にバーモント州ウエスト・ブラトルボロでダートマス医科大学のために開発した系統である。このラットは、腎機能を制御するホルモンであるバソプレシンを産生できないようにする自然発生的な遺伝子変異を持っている。ヘンリー・シュローダーと技術者のティム・ヴィントンは、このラットを研究室で使用するために飼育していたが、17匹の子が水を飲み、排尿しすぎることに気づいた。

毛のない実験用ラットは、免疫システムの弱体化や遺伝性腎臓疾患に関する貴重なデータを研究者に提供します。実験用ラットの劣性無毛症を引き起こす遺伝子は25以上あると推定されています。^[32]より一般的なものは、rnu（Rowettヌード）、fz（fuzzy）、shn（shorn）と表記されます。

• 1953年にスコットランドで初めて確認されたロウェットヌードラットには胸腺がありません。この臓器の欠損により免疫系が著しく損なわれ、呼吸器と目の感染症が最も劇的に増加します。^[33]
• ファジーラットは1976年にペンシルバニア州の研究所で発見されました。fz/fzラットの死亡原因の第一位は、1歳頃から始まる進行性腎不全です。^[34]
• 1998年にコネチカット州でスプラーグ・ドーリー種のラットから毛を刈ったラットが繁殖された。^[35]このラットも重度の腎臓疾患を患っている。

ルイスラットは、1950年代初頭にマーガレット・ルイスがウィスター種から開発した。特徴としては、アルビノの色彩、おとなしい行動、繁殖力の低さなどがある。^[36] ルイスラットはいくつかの自然発生的な病理を患う。まず、腫瘍の発生率が高く、ラットの寿命は主にこれによって決まる。最も一般的なものは、雌雄ともに下垂体腺腫と副腎皮質腺腫/腺癌、雌では乳腺腫瘍と子宮内膜癌、雄では甲状腺のC細胞腺腫/腺癌と造血系の腫瘍である。第二に、ルイスラットは自然発生的な移植可能なリンパ性白血病を発症する傾向がある。最後に、高齢になると、自然発生的な糸球体硬化症を発症することがある。^[36]

研究への応用としては、移植研究、誘発性関節炎および炎症、実験的アレルギー性脳炎、STZ誘発性糖尿病などがある。^{[37] [36]}

英国王立外科大学ラット（RCSラット）は、遺伝性網膜変性症を持つ最初の動物として知られています。この遺伝的欠陥は長年知られていませんでしたが、2000年にMERTK遺伝子の変異として特定されました。この変異により、光受容体外節の網膜色素上皮貪食に欠陥が生じます。^[38]

シェイキングラットカワサキ（SRK）は、RELN（リーリン）遺伝子に短い欠失を持つ常染色体劣性変異体です。 ^{[39]これにより、適切な}皮質層と小脳の発達に不可欠なリーリンタンパク質の発現が低下します。その表現型は、広く研究されているリーラーマウスに似ています。シェイキングラットカワサキは1988年に初めて説明されました。^[40]このラットとルイスラットは、ウィスターラットから開発されたよく知られた系統です。

ズッカーラットは、肥満と高血圧の研究のための遺伝モデルとして飼育された。肥満の遺伝学研究の先駆者であるロイス・M・ズッカーとセオドア・F・ズッカーにちなんで名付けられた。ズッカーラットには2種類ある。優性形質（Fa/Fa）または（Fa/fa）で示される痩せたズッカーラットと、レプチン受容体の劣性形質（fa/fa）で特徴的に肥満（または脂肪）なズッカーラットまたはズッカー糖尿病脂肪ラット（ ZDFラット）で、平均体重の2倍以上となる最大1キログラム（2.2ポンド）まで体重が重くなることがある。^{[41] [42] [43]}

肥満のズッカーラットは、血流中の脂質とコレステロールのレベルが高く、高血糖にならずにインスリン抵抗性があり、脂肪細胞のサイズと数の両方が増加することで体重が増加します。^[44]ズッカーラットの肥満は主に過食性と過度の空腹に関連していますが、食物摂取量だけでは高脂血症や全体的な体組成を完全に説明することはできません。^{[42] [44]}

ノックアウトラット（knock outまたはknock-outとも綴る）は、標的突然変異によって単一の遺伝子をオフにした遺伝子操作されたラットです。ノックアウトラットは人間の病気を模倣することができ、遺伝子機能の研究や新薬の発見と開発のための重要なツールです。ノックアウトラットの作製は、ラットゲノムシークエンシングプロジェクトコンソーシアムを通じた国立衛生研究所（NIH）からの1億2千万ドルの資金提供による作業と、ノックアウトラットコンソーシアム（KORC）のメンバーによる達成された作業により、2008年に技術的に可能になりました。ジンクフィンガーヌクレアーゼ技術を使用したパーキンソン病、アルツハイマー病、高血圧、および糖尿病のノックアウトラット疾患モデルは、SAGE Labsによって商品化されています。

• 実験用マウス
• げっ歯類の動物実験
• モリス水迷路
• ラットゲノムデータベース

• サッコウ、マーク A.、ワイスブロス、スティーブン H.、フランクリン、クレイグ L. 編 (2005)。『実験室のラット』（第 2 版）。アカデミックプレス。ISBN 0080454321– Google ブックス経由。

ウィキメディア・コモンズには、実験用ラットに関連するメディアがあります。

• 「ラットゲノム」ネイチャー
• ラットゲノムデータベース、ウィスコンシン医科大学
• 近交系ラット系統データベースの索引、Jacskson Laboratory
• ラットモデル概要データベース、ノックアウトラットコンソーシアム（アーカイブコピー）