ミオカイン

ミオカインは、筋肉の収縮に反応して骨格筋細胞（筋線維）によって生成され放出される数百のサイトカインまたはその他の小さなタンパク質（約5～20 kDa）およびプロテオグリカン ペプチドの1つです。^{[1]ミオカインには}オートクリン、パラクリン、および/または内分泌効果があります。 ^{[2]全身効果は}ピコモル濃度で発生します。 ^{[3] [4]}

ミオカインの受容体は、筋肉、脂肪、肝臓、膵臓、骨、心臓、免疫、脳細胞に存在します。^[2]これらの受容体の位置は、ミオカインが複数の機能を持っているという事実を反映しています。まず第一に、ミオカインは運動関連の代謝変化、およびトレーニング適応後の代謝変化に関与しています。^{[1]また、組織の再生と修復、健康な身体機能の維持、}免疫調節、および細胞シグナル伝達、発現、分化にも関与しています。 ^[1]

ミオカインという用語の定義と使用は2003年に初めて行われました。 ^[5] 2008年に、最初のミオカインであるミオスタチンが特定されました。^{[4] [6]} gp130受容体サイトカインIL-6（インターロイキン6）は、筋肉の収縮に反応して血流に分泌されることが発見された最初のミオカインでした。^{[7] [8]}

骨格筋は分泌器官であり、ミオカインは定期的な運動（有酸素運動と筋力トレーニング）の実践を通じて体力の媒介物であるという理解が広まりつつあり、運動の抗炎症作用とそれによる疾病予防の側面に対する新たな認識も広まっている。異なる筋線維タイプ（遅筋線維、酸化筋線維、中筋線維、速筋線維）は、収縮時に異なるミオカインクラスターを放出する。^[9]これは、運動タイプ、特に有酸素トレーニング/持久力トレーニングと抵抗に対する筋収縮（筋力トレーニング）の多様性が、ミオカイン誘発性の異なる利点をもたらす可能性があることを意味している。^[10]

「一部のミオカインは筋肉自体に作用します。したがって、ミオスタチン、LIF、IL-6、IL-7は筋肥大と筋形成に関与し、BDNFとIL-6は AMPK を介した脂肪酸化に関与します。IL-6 は肝臓、脂肪組織、免疫系にも全身的な影響を及ぼし、腸管 L 細胞と膵島間のクロストークを仲介するようです。その他のミオカインには、骨形成因子IGF-1とFGF-2、血管系の内皮機能を改善するFSTL-1、褐色脂肪のような発達を促進するPGC-1α依存性ミオカインのイリシンなどがあります。過去数年間の研究では、筋細胞から分泌される未確認の因子の存在が示唆されており、これが癌細胞の増殖と膵臓機能に影響を与える可能性があります。骨格筋によって生成される多くのタンパク質は収縮に依存しているため、身体活動不足はおそらく変化したミオカイン反応は、座位行動と多くの慢性疾患との関連性の潜在的なメカニズムを提供する可能性がある。」^[3]

身体運動は、筋肉細胞によるミオカインや代謝物の分泌など、生物レベルでの大きな変化を急速に引き起こします。^[2]たとえば、人間の有酸素運動は脳の重要な構造変化をもたらし、げっ歯類のホイールランニングは神経新生を促進し、特に海馬でのシナプス伝達を改善します。さらに、身体運動はヒストン修飾とタンパク質合成を引き起こし、最終的には気分や認知能力に良い影響を与えます。^[11]特に、定期的な運動は睡眠の質の向上と多少関連しており、^[12]これは筋肉のセクレトームによって媒介されている可能性があります。^[13]

心筋は、生理的ストレス（運動）と病的ストレス（疾患関連）の 2 種類のストレスにさらされます。同様に、心臓はどちらのストレスに対しても 2 つの潜在的な反応を示します。心臓肥大（正常で生理的、適応的な成長）と心臓リモデリング（異常で病的、不適応な成長）です。どちらかのストレスにさらされると、心臓はどちらかの反応をオンにし、もう一方をオフにすることを「選択」します。心臓が異常な経路（リモデリング）を選択した場合、運動によってリモデリングをオフにし、肥大をオンにすることで、この選択を逆転させることができます。この選択を逆転させるメカニズムは、心筋細胞内のマイクロ RNA miR-222であり、運動によって未知のミオカインを介してアップレギュレーションされます。miR-222 は、線維化と細胞周期制御に関与する遺伝子を抑制します。^[14]

免疫調節と免疫制御は、初期のミオカイン研究の特に重点を置いた研究であり、ベンテ・クラルンド・ペダーセン博士とその同僚によれば、「運動と免疫システムの相互作用は、基礎にある内分泌とサイトカインのメカニズムの役割を評価するユニークな機会を提供した」とのことである^{[1] 。}

筋肉はリンパ球と好中球の移動と炎症に影響を与えます。運動中は、好中球とNK細胞、その他のリンパ球が血液中に入ります。長時間の高強度運動はリンパ球数の減少につながり、アドレナリンやコルチゾールなどのメカニズムを通じて好中球の濃度が上昇します。インターロイキン-6はコルチゾールの増加を媒介することが示されています。IL-6はコルチゾールの産生を刺激し、白血球増多症とリンパ球減少症を引き起こします。^[15]

有酸素運動と筋力トレーニング（レジスタンス運動）はどちらもミオスタチンの発現を減弱させ、ミオスタチンの不活性化は持久力運動の代謝に対する有益な効果を増強する。^[16]

有酸素運動は、IL-6、IL-1受容体拮抗薬（IL-1ra）、IL-10（インターロイキン10）などの全身性サイトカイン反応を引き起こし、激しい運動後はケモカイン、IL-8、マクロファージ炎症性タンパク質α（MIP-1α）、MIP-1β、MCP-1の濃度が上昇する。IL-6は、運動の長さと運動に関与する筋肉量に比例して指数関数的に増加するという観察に基づいて、ミオカインとして特定された。この増加に続いて、IL-1raと抗炎症性サイトカインIL-10が出現する。一般に、運動と敗血症に対するサイトカイン反応は、TNF-αに関して異なる。したがって、運動に対するサイトカイン反応の前に、血漿TNF-αが増加することはない。運動後、基礎血漿 I​​L-6 濃度は最大 100 倍に増加することがありますが、それほど劇的ではない増加のほうがよく見られます。運動誘発性の血漿 IL-6 の増加は指数関数的に起こり、運動終了時またはその直後に IL-6 のピークレベルに達します。運動誘発性の血漿 IL-6 増加の程度は、運動のモード、強度、持続時間の組み合わせによって決まります。^[7]

研究では、敗血症や肥満に関して評価した場合、IL-6 は炎症誘発性機能を持つことが実証されているため、当初は運動誘発性の IL-6 反応は筋肉の損傷に関連しているという仮説が立てられました。^[17]しかし、最近の研究では、遠心性運動は、求心性の「非損傷性」筋肉収縮を伴う運動よりも血漿 IL-6 の大きな増加とは関連がないことが示唆されています。この発見は、運動中に血漿 IL-6 の増加を引き起こすために筋肉の損傷は必要ないという仮説を支持しています。^[4]

IL-6 は、最近特定された他のミオカインの中でも、ミオカイン研究の重要なテーマであり続けています。前述のように、運動中の筋肉組織および循環には基礎値の 100 倍ものレベルで存在し、P. Munoz-Canoves らが報告しているように、一時的に増加することで健康と身体機能に有益な影響を与える可能性があります。次のように書いている。「文献では一貫して、さまざまな細胞タイプによって局所的に生成される IL-6 が、筋肉幹細胞の増殖能力にプラスの影響を与えることが示されています。この生理学的メカニズムは、急性刺激後の筋肉再生や肥大成長の過程など、多数の細胞を必要とする状況で十分な筋肉前駆細胞を提供する働きをします。IL-6 は、筋肉が生成するサイトカインであるミオカイン ファミリーの創始メンバーでもあります。実際、反復収縮後の筋肉で生成される IL-6 には、ミオカインとしてエネルギー代謝を調節し、たとえば代謝機能を制御し、グルコース生成を刺激するなど、重要なオートクリンおよびパラクリンの利点もあります。IL-6 やその他のミオカインのこれらのプラス効果は、通常、その一時的な生成と短期的な作用に関連していることに留意することが重要です。」^[18]

インターロイキン-15は、骨格筋と脂肪組織における脂肪酸化、グルコースの取り込み、ミトコンドリアの生合成、筋形成を刺激する。ヒトでは、血中のIL-15とそのアルファ受容体（IL-15Rα）の基礎濃度は、身体活動不足と脂肪量、特に体幹脂肪量と逆相関している^{[19] 。 [20]さらに、1回の抵抗運動に対する反応として、IL-15/IL-15Rα複合体は筋原線維タンパク質合成（}肥大）と関連している。^[21]

脳由来神経栄養因子( BDNF ) もミオカインですが、筋肉の収縮によって生成される BDNF は循環に放出されません。むしろ、骨格筋で生成される BDNF は脂肪の酸化を促進するようです。運動による骨格筋の活性化も、脳内の BDNF 分泌の増加に寄与します。BDNF が神経機能に有益な効果をもたらすことは、複数の研究で指摘されています。^{[20] [22]}ペダーセン博士は次のように書いている。「神経栄養因子は、脳由来神経栄養因子（BDNF）を含む構造的に関連する成長因子のファミリーであり、主にTrk受容体チロシンキナーゼを介してニューロンに多くの効果を発揮します。これらのうち、BDNFとその受容体TrkBは、脳で最も広く豊富に発現しています。しかし、最近の研究では、BDNFは骨格筋などの非神経性組織でも発現していることが示されています。BDNFは、ニューロンの発達を制御し、シナプス可塑性を変調させることが示されています。BDNFは、ニューロンの生存、成長、維持を制御する上で重要な役割を果たしており、BDNFは学習と記憶に関係しています。しかし、BDNFは、体重とエネルギー恒常性を制御する視床下部経路の重要な構成要素としても特定されています。

「最近、我々はBDNFが中枢代謝経路だけでなく骨格筋の代謝調節因子としても主要な役割を果たしているようだと示した。アルツハイマー病ドナーの海馬サンプルはBDNF発現の低下を示し、アルツハイマー病患者は血漿BDNFレベルが低い。また、重度のうつ病患者は正常対照者よりも血清BDNFレベルが低い。他の研究では、血漿BDNFは高齢女性の記憶障害および一般認知機能のバイオマーカーであり、循環BDNFレベルが低いことは高齢女性の死亡リスクの独立した強力なバイオマーカーであることが最近示された。循環BDNFレベルが低いことは肥満者および2型糖尿病患者にも見られる。さらに、我々は脳からのBDNF出力があり、ヒトの高血糖クランプ状態ではこれが抑制されることを実証した。この最後の発見は、2型糖尿病患者における循環BDNFレベルが低いという同時発見を説明するかもしれない。糖尿病、および血漿BDNF値の低下とインスリン抵抗性の重症度との関連性。

BDNF は神経生物学と代謝の両方で役割を果たしているようです。研究では、身体運動がヒトの循環 BDNF レベルを上昇させる可能性があることが実証されています。運動中の BDNF の供給源が脳であるかどうかを特定するために、8 人のボランティアが 4 時間ボートを漕ぎながら、同時に橈骨動脈と内頸静脈から血液サンプルを採取しました。BDNF 放出の原因となる推定脳領域をさらに特定するために、マウスの脳を解剖し、トレッドミル運動後の BDNF mRNA 発現を分析しました。ヒトでは、脳からの BDNF 放出は安静時に観察され、運動中は 2 ～ 3 倍に増加しました。安静時と運動中の両方で、循環 BDNF の 70～80% が脳から供給されていましたが、この寄与は 1 時間の回復後に減少しました。マウスでは、運動により海馬と皮質での BDNF mRNA 発現が 3 ～ 5 倍増加し、運動終了 2 時間後にピークに達しました。これらの結果は、脳が循環BDNFの主要部分ではあるものの、唯一の部分ではないことを示唆している。さらに、血漿BDNFの供給源としての皮質と海馬の重要性は、運動に対する反応においてさらに顕著になる。」^[20]

運動と脳機能の研究に関しては、2010 年の報告書が特に興味深い。Erickson らは、120 人の高齢者を対象としたランダム化比較試験で、有酸素運動に反応して前部海馬の容積が 2% 増加したことを示した。著者らはまた、運動と脳機能に関するいくつかの既存の研究結果を要約している: (1) 有酸素運動トレーニングは、高齢者の前頭前野の灰白質と白質の容積を増加させ、実行制御ネットワークの重要なノードの機能を高める。(2) 9 年間にわたって身体活動量が多いと、前頭前野と側頭葉の脳領域が保護され、認知障害のリスクが減少する。(3) より健康な高齢者では、海馬と内側側頭葉の容積が大きい (海馬の容積が大きいと、空間記憶の改善につながることが実証されている)。(4) 運動トレーニングは、脳血液量と海馬の灌流を増加させる。^[22]

2010 年の研究に関して、著者らは次のように結論付けている。「海馬容積の増加は、歯状回における神経新生の媒介物である BDNF の血清レベルの上昇と関連していることも実証した。対照群では海馬容積が減少したが、介入前のフィットネスが高かったため、減少は部分的に緩和され、フィットネスが容積減少を防ぐことを示唆している。尾状核と視床の容積は介入による影響を受けなかった。これらの理論的に重要な発見は、有酸素運動トレーニングが成人後期の海馬容積減少を逆転させるのに効果的であり、記憶機能の改善を伴うことを示している。」^{[22] [23]}

デコリンは、ミオカインとして機能するプロテオグリカンの一例です。Kanzleiter らは、このミオカインが抵抗に対する筋肉の収縮中に分泌され、筋肉の成長に役割を果たすことを明らかにしました。 2014 年 7 月 1 日に、彼らは次のように報告しました。「ロイシンを豊富に含む小型プロテオグリカンであるデコリンは、以前からミオカインとして説明されてきました。しかし、その調節と骨格筋への影響は詳細に調査されていませんでした。（私たちの最近の）研究では、さまざまなアプローチを使用して、デコリンが筋肉の収縮に応じて異なる発現と放出をすることを報告しています。デコリンは収縮するヒトの筋管から放出され、循環デコリン レベルはヒトの急性抵抗運動に反応して増加します。さらに、骨格筋におけるデコリンの発現は、慢性トレーニング後のヒトとマウスで増加します。デコリンは、筋肉成長の強力な阻害剤であるミオスタチンに直接結合するため、骨格筋成長の調節におけるデコリンの潜在的な機能を調査しました。マウスの骨格筋におけるデコリンの in vivo 過剰発現は、ミオスタチンによって負に調節される前筋原性因子 Mighty の発現を促進しました。また、Myod1とフォリスタチンがデコリンの過剰発現に反応して増加する可能性がある。さらに、萎縮経路に関与する筋肉特異的ユビキチンリガーゼであるアトロジン1とMuRF1は、デコリンの過剰発現によって減少した。まとめると、私たちの研究結果は、運動に反応して筋管から分泌されるデコリンが筋肥大の調節に関与しており、したがって骨格筋の運動関連の再構築プロセスに役割を果たしている可能性があることを示唆している。」^[10]

イリシンはFNDC5の切断バージョンである。ボストロムと同僚は、ギリシャ神話の使者女神イリスにちなんで、切断産物をイリシンと名付けた。^[24] FNDC5は2002年に2つの独立した研究グループによって最初に発見された。^{[25] [26] [27]}

イリシン（フィブロネクチンタイプIIIドメイン含有タンパク質5またはFNDC5）は、急性運動する骨格筋によって生成および分泌される、最近記載されたミオカインホルモンであり、未決定の受容体を介して白色脂肪組織細胞に結合すると考えられています。イリシンは、細胞ミトコンドリア密度および脱共役タンパク質-1の発現を増加させ、それによって熱産生を介して脂肪組織のエネルギー消費を増加させることにより、白色脂肪組織上に褐色脂肪組織様表現型を促進することが報告されています。特に過剰な内臓脂肪組織は、全身のエネルギー恒常性を歪め、心血管疾患のリスクを高め、炎症および細胞老化を促進する脂肪組織分泌ホルモン（アディポカイン）環境への曝露を高めるため、これは重要であると考えられています。著者らは、白色脂肪組織に対するイリシンの好ましい影響が、老化プロセスにおける確立された遺伝子マーカーであるテロメア長の維持と関連しているかどうかを検討した。著者らは、これらのデータは、イリシンがエネルギーバランスだけでなく老化プロセスの調整にも役割を果たしている可能性があるという見解を支持すると結論付けている。^[28]

しかし、外因性イリシンはエネルギー消費を高め、肥満を軽減するのに役立つ可能性があります。Boström et al. 2012 年 12 月 14 日の報告: 「カロリーの節約は哺乳類の全体的な生存率に有利に働く可能性が高いため、運動によって熱産生とエネルギー消費を増やすポリペプチド ホルモンの分泌が促進されるというのは逆説的に思えます。マウスとヒトの運動によるイリシン発現の増加に対する 1 つの説明は、震えている間の筋肉収縮の結果として進化した可能性があります。このプロセス中に脂肪熱産生を活性化するホルモンの筋肉分泌は、低体温に対するより広範で強力な防御を提供する可能性があります。イリシンの治療の可能性は明らかです。外因的に投与されたイリシンは皮下脂肪の褐色化と熱産生を誘発し、おそらく注射用ポリペプチドとして調製して投与できるでしょう。褐色脂肪またはベージュ/ブリット脂肪の形成増加は、複数のマウス モデルで抗肥満、抗糖尿病効果があることが示されており、成人にはUCP1陽性褐色脂肪が大量に蓄積しています。 （私たちのデータは）肥満マウスにイリシンを比較的短期間投与しただけでも、グルコース恒常性が改善され、体重がわずかに減少することを示しています。イリシンをより長期間投与したり、より高用量投与したりすることで、より多くの体重減少が起こるかどうかはまだわかりません。世界中で肥満と糖尿病が爆発的に増加していることは、これらの疾患や関連疾患におけるイリシンの臨床的有用性を探ることを強く示唆しています。この研究のもう 1 つの重要な側面は、特に有効な治療法が存在しない一部の疾患における運動のその他の有益な効果に関するものです。他の多くの疾患における運動と健康上の利点を結び付ける臨床データは、イリシンがこれらの疾患にも大きな効果をもたらす可能性があることを示唆しています。」^[24]

Boströmらが報告したマウスの研究結果は有望に思えますが、他の研究者は、イリシンがヒトでも同様に機能するかどうかを疑問視しています。たとえば、Timmonsらは、1,000以上の遺伝子が運動によってアップレギュレーションされることを指摘し、約200人のヒトでFNDC5の発現が運動によってどのように影響を受けるかを調べました。彼らは、FNDC5がアップレギュレーションされるのは非常に活動的な高齢者のみであることを発見し、Boströmらの結論に疑問を投げかけました。^{[29]この問題に関するさらなる議論は、}イリシン § 機能に記載されています。

新規ミオカインであるオステオネクチン、またはSPARC（酸性でシステインを豊富に含む分泌タンパク質）は、骨の石灰化、細胞マトリックス相互作用、コラーゲン結合において重要な役割を果たします。オステオネクチンはマウスの腫瘍形成を阻害します。オステオネクチンはミオカインに分類され、マウスとヒトの両方で、1回の運動でも骨格筋での発現と分泌が増加することが判明しました。^[30]

ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ1-アルファ共活性化因子（PGC-1アルファ）は、衛星細胞を刺激するが、M1およびM2マクロファージを刺激するため、特異的ミオカインである。M1マクロファージはインターロイキン6（IL-6）、インスリン成長因子1型（IGF-1）、血管内皮成長因子（VEGF）を放出し、M2マクロファージは主にIGF-1、VEGF、単球走化性タンパク質1（MCP-1）を分泌し、このすべてのプロセスで筋肉は筋肥大する。^[31]

マクロファージ M2 はサテライト細胞を刺激して増殖と成長を促しますが、M1 は血管を刺激して炎症誘発性サイトカインを生成し、筋肉では M2 だけが抗炎症性サイトカインを生成します。

ミオカインオンコスタチンMは、乳がん細胞の増殖、IL-6、IL-15、エピネフリン、ノルエピネフリンを阻害してNK細胞の動員と古い好中球の新しいより機能的な好中球への置き換えを阻害し、マクロファージM1による炎症誘発とマクロファージM2（抗炎症）の増加を制限していることが示されています。^{[15] [32]}

^[1]

• TED 2012: より多くの心を動かして
• デンマーク炎症代謝センター - 出版物リンク