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酵素学において、アルドース還元酵素（またはアルデヒド還元酵素）（EC 1.1.1.21）は、ヒトではAKR1B1遺伝子によってコードされる酵素である。これは細胞質NADPH依存性酸化還元酵素であり、単糖類を含む様々なアルデヒドやカルボニルの還元を触媒し、主にグルコース代謝のポリオール経路の最初のステップであるグルコースからソルビトールへの還元を触媒することで知られている。[ 1 ]
アルドース還元酵素は、グルコース代謝のポリオール経路の最初のステップである、NADPH依存的なグルコースからソルビトールへの変換を触媒します。この経路の2番目で最後のステップは、ソルビトール脱水素酵素によって触媒され、NAD結合によるソルビトールからフルクトースへの酸化を触媒します。したがって、ポリオール経路は、NADPHの化学量論的利用とNADHの生成を伴うグルコースからフルクトースへの変換をもたらします。[ 1 ]
ガラクトースもポリオール経路の基質ですが、ソルビトール脱水素酵素はガラクトールを酸化できないため、対応するケト糖は生成されません。[ 2 ]それにもかかわらず、アルドース還元酵素はガラクトースをガラクトールに還元する反応を触媒することができます。[ 3 ]
アルドース還元酵素反応、特に生成されるソルビトールは、体内の様々な臓器の機能にとって重要である。例えば、一般的にグルコースからフルクトースを合成する際の第一段階として用いられる。第二段階は、ソルビトール脱水素酵素によって触媒されるソルビトールのフルクトースへの酸化である。グルコースからフルクトースへの主な経路（解糖系）は、ヘキソキナーゼによるグルコースのリン酸化によるグルコース6-リン酸の生成、それに続くフルクトース6-リン酸への異性化、そしてリン酸の加水分解を含むが、ソルビトール経路はATPの形でエネルギーの投入を必要としないため有用である。
アルドース還元酵素は、水晶体、網膜、末梢神経のシュワン細胞、胎盤、赤血球にも存在している。
ショウジョウバエでは、CG6084はヒトのアルドケトレダクターゼ1Bの高度に保存されたタンパク質をコードしている。血球中のdAKR1Bは、腸管感染後の血漿糖アルコールの増加に必要かつ十分である。増加したソルビトールはその後メタロプロテアーゼ2を活性化し、PGRP-LCを切断して脂肪体で全身性免疫応答を活性化する。したがって、アルドース還元酵素は全身性炎症反応における重要な代謝チェックポイントを提供する。[ 4 ]
アルドース還元酵素は、アルドケト還元酵素スーパーファミリーのプロトタイプ酵素とみなすことができます。この酵素は315個のアミノ酸残基からなり、8本の平行なβストランドからなるβ/αバレル構造モチーフに折り畳まれています。[ 5 ]隣接するストランドは、βシートに逆平行に走る8本の周辺αヘリックスセグメントによって接続されています。[ 6 ]触媒活性部位はバレルコアに位置しています。[ 6 ] [ 7 ] NADPH補因子はβ/αバレルの上部に位置し、ニコチンアミド環はバレルの中心に向かって突き出ており、ピロリン酸はバレルの縁をまたいでいます。[ 1 ]
アルドース還元酵素のアルデヒド還元方向の反応機構は、NADPHが結合し、続いて基質が結合するという順序通りの経路をたどります。NADPHの結合により、表面ループ（残基213～217）がヒンジのように動き、安全ベルトのようにNADPHの一部を覆うような構造変化（Enzyme•NADPH → Enzyme*•NADPH）が誘発されます。アルコール生成物は、NADPHのプロ-Rヒドリドが基質のカルボニル炭素のre面に移動することによって形成されます。アルコール生成物の放出後、 NADP +を放出するために別の構造変化（E*•NADP + → E•NADP + ）が起こります。[ 9 ]速度論的研究により、NADP + の放出を可能にするこのループの再配向が、アルデヒド還元方向の律速段階であるように見えます。[ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] 補酵素の放出速度が触媒速度を制限するため、補酵素結合を安定化させる相互作用の摂動が最大速度（Vmax）に劇的な影響を与える可能性があることがわかる。[ 12 ]
NADP +からグルコースに転移されるヒドリドは、疎水性空洞の底にあるニコチンアミド環の C-4 から来ています。したがって、この炭素の位置が酵素の活性部位を決定します。酵素には、C-4 から適切な距離内に、プロトン供与体になり得る残基が 3 つ存在します。Tyr-48、His-110、Cys-298 です。進化論的、熱力学的、分子モデリングの証拠は、Tyr-48 がプロトン供与体であると予測しました。この予測は、変異誘発研究の結果によって確認されました。[ 6 ] [ 13 ] [ 14 ]したがって、Tyr-48 のフェノール性ヒドロキシル基と Lys-77 のアンモニウム側鎖との間の [水素結合] 相互作用がヒドリド転移を促進するのに役立つと考えられています。[ 6 ]
糖尿病は、新たな失明の主な原因として認識されており、痛みを伴う神経障害、心臓病、腎不全のリスク増加と関連しています。糖尿病合併症につながるメカニズムを説明するために、ポリオール経路によるグルコース代謝の刺激など、多くの理論が提唱されています。さらに、この酵素は眼（角膜、網膜、水晶体）、腎臓、ミエリン鞘に存在し、これらは糖尿病合併症によく関与する組織です。[ 15 ] 正常な血糖状態では、グルコースのごく一部のみがポリオール経路で代謝され、大部分はヘキソキナーゼによってリン酸化され、結果として生じるグルコース-6-リン酸は解糖またはペントースリン酸代謝の基質として利用されます。[ 16 ] [ 17 ]しかし、糖尿病患者に見られる慢性高血糖に反応して、ポリオール経路を通るグルコースの流れは著しく増加します。一部の組織では、総グルコース利用の最大33%がポリオール経路によるものとなる可能性がある。[ 18 ]糖尿病患者 ではグルコース濃度が上昇することが多く、アルドース還元酵素は、多くの臓器に関わる糖尿病合併症の原因であると長年考えられてきた。多くのアルドース還元酵素阻害剤が薬剤候補として開発されてきたが、事実上すべて失敗に終わっており、エパルレスタットなどの一部の薬剤はいくつかの国で市販されている。アルレスタチン、エキシスリン、イミレスタット、ゾポルレスタット、トルレスタット、ゼナレスタット、カフェクレスタット、フィダレスタット、ゴボレスタット、ラニレスタット、ポナルレスタット、リサレスタット、ソルビニル、ベルベリン、ポリウモシド、ガノデリン酸[ 19 ]などの他の還元酵素阻害剤は現在臨床試験中である。[ 20 ]
