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| イノシン5'-一リン酸脱水素酵素 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 IMPDHの構造[1] | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 1.1.1.205 | ||||||||
| CAS番号 | 9028-93-7 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー / クイックゴー | ||||||||
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イノシン5′-一リン酸脱水素酵素（IMPDH）は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD +）依存性のイノシン一リン酸（IMP）からキサントシン一リン酸（XMP）への酸化を触媒するプリン生合成酵素であり、IMPからグアニンヌクレオチドのde novo生合成に向けた最初の決定的かつ律速段階です。[2] [3] IMPDHは細胞内グアニンヌクレオチドプールの調節因子であるため、DNAおよびRNA合成、シグナル伝達、エネルギー伝達、糖タンパク質合成、および細胞増殖に関与するその他のプロセスに重要です。
構造と機能
IMPDHの標準的な単量体形態は分子量が約55kDa [4]で、一般的に400～500残基で構成されています。[5] IMPDHは四量体であると説明されていますが、[6] [7] [8]さらなるデータにより八量体形態の存在が確認されています。[9]
ほとんどのIMPDHモノマーには2つのドメインが含まれています。1つはバレルのC末端のループに活性部位がある触媒（β/α）8バレルドメイン、もう1つはベイトマンドメインと呼ばれるサブドメインで、デヒドロゲナーゼ配列内に挿入された2つの繰り返しシスタチオニンベータシンテターゼ（CBS）ドメインで構成されています。 [5] [11]一価カチオンはほとんどのIMPDH酵素を活性化することが示されており、活性部位ループの立体配座を安定化させる役割を果たす可能性があります。[12]
ベイトマンドメインは触媒活性に必須ではない。ベイトマンドメイン内の変異またはドメインの完全な欠失は、一部のIMPDHのin vitro触媒活性を損なわない。[13] [14] [15] [16] IMPDHのベイトマンドメインの他の欠失例では、対応する野生型と比較してin vitro触媒活性が増強されていることが示されている。 [17]大腸菌におけるベイトマンドメインのin vivo欠失は、ドメインがアデニンヌクレオチド合成の負のトランスレギュレーターとして作用できることを示唆している。[18] [19] IMPDHは核酸に結合することも示されており[20] [21]、この機能はベイトマンドメインに位置する変異によって損なわれる可能性がある。[22]ベイトマンドメインは、IMPDHとポリリボソームの会合を媒介することにも関与していることが示唆されており[23] 、これはIMPDHが翻訳調節タンパク質として副次的な役割を果たしている可能性があることを示唆している。黄色ブドウ球菌では、IMPDHはプラスミノーゲン結合タンパク質として同定されている。[24]ショウジョウバエのIMPDHは、ヒストン遺伝子とE2Fの発現を低下させることができる配列特異的転写抑制因子として作用することが実証されている。[25] IMPDHはS期の終わりに核に局在し、核蓄積は主にG2期に限定されている。さらに、代謝ストレスはIMPDHの核局在を誘導することが示されている。[25]
機構
IMPDHによって触媒される全体的な反応は以下の通りである: [26]
- イノシン5'-リン酸+ NAD + + H 2 O キサントシン5'-リン酸+ NADH + H +
IMPDH のメカニズムには、2 つの異なる化学反応のシーケンスが含まれます。(1) NADH と酵素結合 XMP 中間体 (E-XMP*) を生成するNAD +への水素化物転移を伴う高速酸化還元反応、および (2) 酵素から XMP を放出する加水分解ステップ。IMP は活性部位に結合し、保存されたシステイン残基がプリン環の 2 位を攻撃します。次に、水素化物イオンが C2 位から NAD +に転移し、E-XMP* 中間体が形成されます。NADH は酵素から解離し、可動性活性部位フラップ要素が、保存されたアルギニンとスレオニンの触媒ダイアドを、新たに占有されていない NAD 結合部位に移動します。アルギニン残基は、加水分解反応のために水分子を活性化する一般的な塩基として機能すると考えられています。[5]あるいは、分子力学シミュレーションによれば、アルギニン残基がプロトン化された条件下では、トレオニン残基も水からプロトンを受け取り、自身のプロトンを近くの残基に移動させることで水を活性化できることが示唆されている。[27]
| IMP デヒドロゲナーゼ 1 | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 識別子 | |||||||
| シンボル | IMPDH1 | ||||||
| 代替記号 | RP10 | ||||||
| NCBI遺伝子 | 3614 | ||||||
| HGNC | 6052 | ||||||
| オミム | 146690 | ||||||
| 参照シーケンス | NM_000883 | ||||||
| ユニプロット | P20839 | ||||||
| その他のデータ | |||||||
| EC番号 | 1.1.1.205 | ||||||
| 軌跡 | 第7章 q31.3-q32 | ||||||
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人間の場合
| IMPデヒドロゲナーゼ2 | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
 IMP 脱水素酵素 2 ホモテトラマー、ヒト | |||||||
| 識別子 | |||||||
| シンボル | IMPDH2 | ||||||
| 代替記号 | IMPD2 | ||||||
| NCBI遺伝子 | 3615 | ||||||
| HGNC | 6053 | ||||||
| オミム | 146691 | ||||||
| 参照シーケンス | NM_000884 | ||||||
| ユニプロット | P12268 | ||||||
| その他のデータ | |||||||
| EC番号 | 1.1.1.205 | ||||||
| 軌跡 | 第3章 21.2ページ | ||||||
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ヒトは、 2 つの異なる遺伝子、IMPDH1とIMPDH2によってコードされる IMPDH の2 つの異なるアイソザイムを発現します。
両アイソザイムは514残基を含み、ペプチド配列の類似性は84%で、同様の運動特性を有する。[28] 両アイソザイムはほとんどの組織で恒常的に発現しているが、IMPDH1は主に脾臓、網膜、末梢血白血球で発現している。[5] IMPDH1は一般的に低レベルで恒常的に発現し、IMPDH2は一般的に増殖細胞や腫瘍組織で上方制御されている。[29] [30] [31]ホモ接合IMPDH1 ノックアウトマウスは軽度の網膜症を示し、ゆっくりと進行する網膜変性により視覚伝達が徐々に弱まる。[32]一方、ホモ接合IMPDH2ノックアウトマウスは胎児致死を示す。[33]
臨床的意義
グアニンヌクレオチドの合成は、正常な細胞機能と成長を維持するために不可欠であり、細胞増殖と免疫応答の維持にも重要です。IMPDHの発現は、一部の腫瘍組織および細胞株で上方制御されていることがわかっています。[30] Bリンパ球とTリンパ球は、正常な活性化と機能のためにIMPDHに依存しており、[34] [35] IMPDHの発現が上方制御されています。[31]そのため、IMPDHは免疫抑制剤や癌 化学療法の薬物ターゲットとして注目されています。
ミコフェノール酸は、移植拒絶反応を防ぐために使用され、IMPDH を阻害することで作用する免疫抑制剤です。
IMPDH1のベイトマンドメインの変異は、常染色体 優性 網膜色素変性症および優性レーバー先天性黒内障のRP10型と関連している。[22]
研究
IMPDH阻害剤は細胞内でのSARS-CoV-2の複製を阻害することが示されており[36] 、 COVID-19の臨床試験でテストされています。[37]
参照
参考文献
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