Loading article…
| リー症候群 | |
|---|---|
| その他の名前 | 若年性亜急性壊死性脳脊髄症、リー病、乳児亜急性壊死性脳脊髄症、亜急性壊死性脳脊髄症（SNEM）[1] |
 | |
| 筋肉生検で多数の不規則な赤い繊維が検出される | |
| 専門 | 神経学 |
リー症候群（リー病、亜急性壊死性脳脊髄症とも呼ばれる）は、中枢神経系に影響を及ぼす遺伝性の神経代謝障害である。この疾患は、 1951年に初めてこの疾患を報告した英国の神経精神科医アーチボルド・デニス・リーにちなんで名付けられた。 [2]チアミン、チアミン一リン酸、チアミン二リン酸の正常値は一般的に認められるが、チアミン三リン酸の値は低下しているか欠如している。これは、チアミン二リン酸キナーゼという酵素の阻害によって引き起こされると考えられているため、一部の患者ではチアミン三リン酸を毎日服用する治療が必要となる。[3] [4]患者の大多数は通常、生後3～12か月の間に症状を呈するが、成人発症の例も記録されている。[5]
兆候と症状
リー症候群の症状は、従来、乳児期に始まり、数年以内に死に至ると説明されてきた。[1]しかし、症例が増えるにつれて、症状は思春期や成人期を含むあらゆる年齢で現れる可能性があり、患者は診断後何年も生きられることが明らかになった。[6]症状は、感染症や手術など、体のエネルギー生産に負担をかけるきっかけとなる出来事の後に初めて現れることが多い。リー症候群の一般的な経過は、代謝ストレスの時期に断続的に発達退行が起こるというものである。患者の中には、病気が進行しない期間が長い人もいれば、進行性に衰えていく人もいる。[7]
この症候群の乳児は、下痢、嘔吐、嚥下障害（飲み込むことや吸うことの困難）などの症状を示し、発育不全につながります。[1]早期リー病の子供は、健康な赤ちゃんよりもイライラして泣き叫ぶことがよくあります。発作がよく見られ、リー症候群の発作の有病率は40％から79％と報告されています。[8]リー症候群の人の尿、脳脊髄液、血液には過剰な乳酸が見られることがあります。 [6]
病気が進行するにつれ、脳が筋肉の収縮を制御できなくなるため、全身の筋肉系が衰弱します。リー病の患者では、筋緊張低下（筋肉の緊張と筋力の低下）、ジストニア（不随意で持続的な筋肉の収縮）、運動失調（運動の制御不能）がよく見られます。特に目が影響を受け、目を制御する筋肉が衰弱、麻痺、または制御不能になり、眼麻痺（筋力低下または麻痺）および眼振（不随意の眼球運動）と呼ばれる状態になります。[1]遅い衝動性眼球運動も時々見られます。[7]リー病の結果、心臓と肺の機能不全が起こることもあります。肥大型心筋症（心筋の一部が肥厚する）が見られることもあり、死に至ることもあります。[1]非対称性心室中隔肥大もリー症候群に関連しています。[9]ピルビン酸脱水素酵素欠損症に起因するリー症候群関連心室中隔欠損症の小児では、高い額と大きな耳が見られますが、顔面異常はリー症候群の典型的な症状ではありません。[7]
しかし、リー症候群の患者では呼吸不全が最も一般的な死因です。その他の神経症状には、末梢神経障害、末梢神経系の損傷によって引き起こされる四肢の感覚喪失などがあります。[1]
多毛症は、核遺伝子SURF1の変異によって引き起こされるリー症候群にみられる。[7]
ゲノミクス
ミトコンドリアDNA （mtDNA）の変異と核DNA（遺伝子SURF1 [10]およびいくつかのCOXアセンブリ因子）の30以上の遺伝子がリー病に関与していることが示唆されている。 [1]
細胞が主なエネルギー源であるアデノシン三リン酸（ATP）を生成するプロセスである酸化的リン酸化の障害は、mtDNAまたは核コード化遺伝子の変異によって引き起こされる可能性があります。後者はリー病の大部分を占めますが、特定の個人でこの病状の原因となる特定の変異を常に特定できるわけではありません。酸化的リン酸化に関与する5つのタンパク質複合体のうち4つは、タンパク質の奇形またはこれらの複合体の組み立てエラーのために、リー症候群で最も一般的に破壊されています。遺伝的根拠に関係なく、変異の影響を受けた複合体は酸化的リン酸化における役割を果たせなくなります。リー病の場合、脳幹と基底核の重要な細胞が影響を受けます。これにより、細胞内の慢性的なエネルギー不足が引き起こされ、細胞死につながり、今度は中枢神経系に影響を及ぼし、運動機能を阻害します。心臓やその他の筋肉もかなりの量のエネルギーを必要とし、リー症候群における慢性的なエネルギー欠乏によって引き起こされる細胞死の影響を受けます。[1]
ミトコンドリアDNAの変異
ミトコンドリアは真核細胞に不可欠な細胞小器官です。その機能は、酸化的リン酸化と呼ばれるプロセスで、グルコース、アミノ酸、脂肪酸の潜在的エネルギーをアデノシン三リン酸(ATP)に変換することです。ミトコンドリアはミトコンドリア DNA (mtDNA) と呼ばれる独自のDNAを持っています。mtDNA に保存されている情報は、 ATP の生成に不可欠ないくつかの酵素を生成するために使用されます。 [1]
リー症候群の症例の20～25％は、ミトコンドリアDNAの変異によって引き起こされます。これらの変異のうち最も一般的なものは、リー症候群の10～20％に見られ、酸化リン酸化連鎖の最後の複合体であるATP合成酵素（ATPを直接生成する酵素）のタンパク質をコードする遺伝子であるMT-ATP6に発生します。ATP合成酵素がなければ、電子伝達系はATPを生成しません。[1]リー症候群で見られる最も一般的なMT-ATP6変異は、ヌクレオチド8993の点変異で、チミンがグアニンに変化します。この点変異やリー症候群に関連する他の点変異は、タンパク質複合体を不安定化または変形させ、影響を受けた細胞のエネルギー生成を低下させます。[11]リー症候群の症例では、酸化リン酸化鎖の最初の複合体の形成に関与するミトコンドリア遺伝子MT-ND2、MT-ND3、MT-ND5、MT-ND6、MT-CO1などの遺伝子が関与している可能性がある。[9] [12]
ミトコンドリアDNAは母系遺伝と呼ばれるパターンで母系的に受け継がれます。母親はリー症候群の遺伝子を男児と女児の両方に伝えることができますが、父親はミトコンドリア遺伝子を伝えることができません。[1]
核DNAの変異
核DNAは生物のゲノムの大部分を占め、有性生殖をする生物では両親から受け継がれる。これはミトコンドリアDNAの母性遺伝とは対照的である。核DNAの変異によって引き起こされるリー症候群は、常染色体劣性遺伝である。つまり、この病気を引き起こすには変異遺伝子のコピーが2つ必要であり、影響を受けていない両親がそれぞれ1つの変異対立遺伝子を持っている場合、その子供が両親から変異対立遺伝子を受け継いだ場合、影響を受けた子供が生まれる可能性がある。[1]
リー症候群の75～80パーセントは核DNAの変異によって引き起こされます。リー病のほとんどの症例は、酸化リン酸化に関与する4番目の複合体であるシトクロムc酸化酵素（COX）の機能または組み立てに影響を与える変異が原因です。SURF1（surfeit1）と呼ばれる遺伝子の変異が、このサブタイプのリー症候群の最も一般的な原因です。SURF1がコードするタンパク質は早期に終結するため、その機能を果たすことができず、COXのサブユニットをまとめて機能的なタンパク質複合体に導きます。その結果、COXタンパク質が不足し、ミトコンドリアで生成されるエネルギー量が減少します。[1] SURF1は9番染色体の長腕に位置しています。[13] SURF1変異のいくつかのタイプは、特に発症が遅いが同様に多様な臨床経過をたどるリー症候群のサブタイプを引き起こします。[7]リー症候群を引き起こすもう一つの核DNA変異であるDLD遺伝子は、ミトコンドリア内の別のタンパク質複合体であるピルビン酸脱水素酵素複合体に影響を及ぼす。[1] [9]
リー症候群に関連する他の核遺伝子は、染色体2（BCS1LおよびNDUFA10）、染色体5（SDHA、NDUFS4、NDUFAF2、およびNDUFA2）、染色体8（NDUFAF6）、染色体10（COX15）、染色体11（NDUFS3、NDUFS8、およびFOXRED1）、染色体12（NDUFA9およびNDUFA12）、および染色体19（NDUFS7）に位置する。SDHAは、ミトコンドリア電子伝達系（複合体IIとして）に存在する唯一の核コードタンパク質であり、ミトコンドリア複合体IIの欠損は、その両対立遺伝子型で、リー症候群を引き起こす。[14]これらの遺伝子の多くは、最初の酸化的リン酸化複合体に影響を与える。[9]
X連鎖性リー症候群
.svg/500px-X-linked_recessive_(carrier_mother).svg.png)
リー症候群は、ピルビン酸脱水素酵素複合体（PDHC）の欠損によっても引き起こされる可能性があり、そのX連鎖遺伝子はPDHA1である。[9]一般に、 PDH欠損症には代謝性および神経性の2つの主な症状があり、発生頻度は同じである。 [15]代謝性形態は、新生児期に重度の乳酸アシドーシスとして現れ、多くは新生児期に死亡する。[15]神経学的症状を呈する患者は、筋緊張低下（筋緊張低下）、哺乳不良、無気力、および痙縮に起因する発作、精神遅滞、小頭症、失明、および痙縮を呈する。[15]「これら2つの極端な症状の間には、中間形態の連続スペクトルがあります...主に神経学的症状を呈する多くの患者がリー症候群のカテゴリーに当てはまります。」[15]
X連鎖劣性リー症候群は、男児が女児よりも頻繁に発症するが、これは男児がX染色体を1つしか持っていないためである。女児がX連鎖リー症候群を発症するには、欠陥遺伝子のコピーが2つ必要となる。[1]
フランス系カナダ人リー症候群
ケベック州のサグネ・ラック・サン・ジャン地域で非常に高い割合で見られるタイプのリー症候群は、染色体2の小腕（「p」腕）にあるLRPPRC遺伝子の変異によって引き起こされます。 [9] [16]複合ヘテロ接合性とホモ接合性変異の両方が、フランス系カナダ人のリー症候群で観察されています。このサブタイプの疾患は、1993年にこの地域の34人の子供で初めて報告されましたが、全員がミトコンドリア電子伝達系の4番目の複合体であるシトクロムc酸化酵素（COX）の重度の欠乏症でした。影響を受けた細胞で見つかったタンパク質のサブユニットは機能していましたが、適切に組み立てられていませんでした。脳と肝臓組織ではほぼ完全な欠乏症が見られ、線維芽細胞（結合組織細胞）と骨格筋ではかなりの欠乏症（通常の酵素活性の約50％）が見られました。腎臓と心臓の組織にはCOX欠乏症がないことが判明した。[16]
フランス系カナダ人リー症候群は、他のタイプのリー症候群と同様の症状を示す。発症年齢は平均5か月で、死亡年齢の中央値は1歳7か月である。この疾患の子供は発達が遅れ、中顔面低形成や広い鼻梁などの軽度の顔貌異常、慢性代謝性アシドーシス、筋緊張低下（筋力低下）がみられる。その他の症状には、頻呼吸（異常に速い呼吸数）、吸啜能力の低下、低血糖（血糖値が低い）、震えなどがある。重度で突然の代謝性アシドーシスは、一般的な死亡原因である。[16]
サグネ・ラック・サン・ジャン地域における遺伝子保有者の推定割合は23人に1人から28人に1人の範囲で、この病気を持って生まれる子供の数は2063人に1人から2473人に1人と推定されている。系図研究によると、原因となる突然変異は初期のヨーロッパ人入植者によってこの地域にもたらされたと示唆されている。[16]
病態生理学
リー症候群の特徴的な症状は、脳幹、基底核、小脳、および脳の他の領域における両側の局所病変によって少なくとも部分的に引き起こされる。病変は、脱髄、海綿状血管腫、神経膠症、壊死、および毛細血管増殖などのさまざまな形態をとる。[9]脱髄とは、ニューロンの軸索周囲の髄鞘が失われ、他のニューロンとの通信能力が阻害される状態である。脳幹は、呼吸、嚥下、循環などの基本的な生命機能の維持に関与しており、基底核と小脳は運動とバランスを制御している。したがって、これらの領域が損傷すると、リー症候群の主な症状、つまりこれらの領域によって制御される機能の制御の喪失が生じる。[1]
リー症候群に時々伴う乳酸アシドーシスは、ピルビン酸の蓄積によって引き起こされますが、これは特定の種類の酸化リン酸化欠損症を持つ人では処理できません。ピルビン酸はアラニンアミノトランスフェラーゼによってアラニンに変換されるか、乳酸脱水素酵素によって乳酸に変換されます。これらの物質は両方とも体内に蓄積する可能性があります。[7]
診断
リー症候群は臨床所見によって示唆され、臨床検査と遺伝子検査によって確認される。[7]
臨床所見
ジストニア、眼振、自律神経系の障害は、リー症候群によって引き起こされる可能性のある基底核と脳幹の損傷を示唆しています。多毛症や神経学的原因による難聴など、他の症状も脳損傷を示唆しています。乳酸アシドーシスまたはアシデミア、高アラニン血症（血中のアラニン濃度の上昇）の臨床検査所見もリー症候群を示唆する可能性があります。尿中の有機酸のレベルを評価することでも、代謝経路の機能不全を示すことができます。[7]
鑑別診断
他の疾患もリー症候群と類似した臨床所見を示すことがあるため、類似した臨床症状の他の原因を除外することが、リー症候群の診断の第一歩となることが多い。リー病と類似する病態としては、周産期仮死、核黄疸、一酸化炭素中毒、メタノール中毒、チアミン欠乏症、ウィルソン病、ビオチンチアミン反応性基底核疾患（BTBGD）、および一部の脳炎などがある。周産期仮死は、リー症候群でみられる徴候に類似した、両側の神経節病変および視床損傷を引き起こす可能性がある。高ビリルビン血症が光線療法で治療されない場合、ビリルビンが基底核に蓄積し、リー症候群でみられる病変に類似した病変を引き起こす可能性がある。これは、光線療法の出現以来一般的ではない。[7]
処理
コハク酸は研究されており、リー症候群とMELAS症候群の両方に効果があることが示されています。[17] [18] X染色体上の遺伝子がリー症候群に関係している場合は、高脂肪、低炭水化物の食事療法に従うことができます。ピルビン酸脱水素酵素欠損が判明しているか疑われる場合は、チアミン（ビタミンB 1）を投与することができます。乳酸アシドーシスの症状は、食事に重曹（重曹）またはクエン酸ナトリウムを補給することで治療しますが、これらの物質はリー症候群の原因を治療するものではありません。ジクロロ酢酸もリー症候群関連の乳酸アシドーシスの治療に有効である可能性があり、この物質に関する研究が進行中です。[6]コエンザイムQ10サプリメントは、いくつかの症例で症状の改善が見られました。[9]
リー症候群に対する薬剤EPI-743の臨床試験が進行中である。[19]
2016年、米国ニューヨークのニューホープ不妊治療センターのジョン・チャンと彼のチームは、リー病の赤ちゃんを出産するリスクがあったメキシコの母親に紡錘体移植 ミトコンドリア提供技術を実施した。2016年4月6日に健康な男児が生まれた。しかし、この技術が完全に信頼でき安全であるかどうかはまだ定かではない。[20]
予後
リー症候群は遺伝的原因やタイプによって予後が異なりますが、いずれも予後は不良です。最も重篤な病態は、影響を受けるタンパク質の1つが完全に欠乏することで引き起こされ、数年で死に至ります。欠乏が完全でない場合、予後はやや良好で、罹患した子供は6～7年、まれに10代まで生存すると予想されます。[6]
疫学
リー症候群は少なくとも40,000人の出生児に1人の割合で発生しますが、特定の集団では発生率がはるかに高くなります。ケベック州中央部のサグネ・ラック・サン・ジャン地域では、リー症候群は新生児2000人に1人の割合で発生します。[1]
歴史
リー症候群は1951年にデニス・リーによって初めて記述され[21]、1954年に同様のウェルニッケ脳症と区別されました。[9] 1968年に、この疾患とミトコンドリアの活動との関連が初めて確認されましたが、シトクロムc酸化酵素やその他の電子伝達鎖タンパク質の変異は1977年まで発見されませんでした。[7]
参照
参考文献
- ^ abcdefghijklmnopq 「リー症候群」。遺伝学ホームリファレンス。国立衛生研究所。2013年9月23日。 2013年10月16日閲覧。
- ^ ノーブル、ピーター（2018年）。「デニス・アーチボルド・リー」。精神医学速報。22 （10）：648–9。doi ： 10.1192 / pb.22.10.648。
- ^ マーフィー、ジェロームV（1974）。「リー病：阻害因子の生化学的特徴」神経学アーカイブ。31 （4）：220-7。doi ：10.1001/ archneur.1974.00490400034002。
- ^ Murphy, J. V; Craig, L (1975). 「リー病：脳における生化学的変化の重要性」Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry . 38 (11): 1100–3. doi :10.1136/jnnp.38.11.1100. PMC 492163 . PMID 1206418.
- ^ Gerards, Mike; Sallevelt, Suzanne CEH; Smeets, Hubert JM (2016 年 3 月)。「リー症候群: 臨床的および遺伝的異質性の解決が治療オプションへの道を開く」。分子遺伝学と代謝。117 (3): 300–312。doi : 10.1016/ j.ymgme.2015.12.004。ISSN 1096-7192。PMID 26725255 。
- ^ abcd 「NINDS リー病情報ページ」。国立神経疾患・脳卒中研究所。NIH。2011年12月16日。2013年12月3日時点のオリジナルよりアーカイブ。2013年11月25日閲覧。
- ^ abcdefghij ベアトリング、F;ローデンバーグ、R.J;シェイパー、J;スメイティンク、J.A;コープマン、WJ H;マヤテペック、E;モラバ、E;ディステルマイヤー、F (2013)。 「リー症候群の診断と治療ガイド」。神経学、脳神経外科、精神医学のジャーナル。85 (3): 257-65。土井：10.1136/jnnp-2012-304426。PMID 23772060。S2CID 45323262 。
- ^ ソフー、カリオピ;デ・クー、イレナイウスFM。イソハンニ、ピルジョ。オスターゴート、エルゼベト。ネス、カリン。ド・メイレア、リンダ。ツォーリス、チャランポス。ウーシマー、ヨハンナ。デ・アングスト、イザベル・B;レンクヴィスト、トゥーラ。ピコ、ヘレナ。マンキネン、カタリナ。ビンドフ、ローレンスA;トゥリニウス、マール;ダーリン、ニクラス (2014)。 「リー症候群に関する多施設研究: 疾患の経過と生存の予測因子」。オーファネット希少疾患ジャーナル。9 (1): 52.土井: 10.1186/1750-1172-9-52。ISSN 1750-1172。PMC 4021638。PMID 24731534。
- ^ abcdefghi オンラインメンデル遺伝学（OMIM）：リー症候群 - 256000
- ^ プロニッキ、M;マティヤ、E;ピエクトウスカ＝アブラムチュク、D;シマノスカ・デビンスカ、T;カルクチンスカ・ヴィエコウスカ、A;カルチュマレヴィッツ、E;グラコウスカ、W;クミエツ、T;ポポフスカ、E;シクト・チェギエルスカ、J (2008)。 「リー病に関連するSURF1遺伝子変異を持つ患者の筋肉の光学顕微鏡および電子顕微鏡による特徴」。臨床病理学ジャーナル。61 (4): 460-6。土井：10.1136/jcp.2007.051060。PMC 2571978。PMID 17908801。
- ^ 「MT-ATP6」。遺伝学ホームリファレンス。NIH。2013年11月19日。 2013年11月25日閲覧。
- ^ Poole, Olivia V.; Everett, Chris M.; Gandhi, Sonia; Marino, Silvia; Bugiardini, Enrico; Woodward, Cathy; Lam, Amanda; Quinlivan, Ros; Hanna, Michael G.; Pitceathly, Robert DS (2019年7月)。「成人発症リー症候群はMT-CO1の新規終止コドン変異m.6579G>Aに関連している」。ミトコンドリア 。47 : 294–297。doi : 10.1016 / j.mito.2019.02.004。PMID 30743023。S2CID 73445211 。
- ^ 「SURF1」。遺伝学ホームリファレンス。NIH。2013年11月19日。 2013年11月25日閲覧。
- ^ Fullerton M、McFarland R、Taylor RW、Alston CL (2020)。「ミトコンドリア複合体II単独欠損の遺伝学的根拠」。Mol Genet Metab . 131 (1–2): 53–65. doi :10.1016/j.ymgme.2020.09.009. PMC 7758838 . PMID 33162331。
- ^ abcd Brown, GK; Otero, LJ; LeGris, M.; Brown, RM (1994-11-01). 「ピルビン酸脱水素酵素欠損症」. Journal of Medical Genetics . 31 (11): 875–879. doi :10.1136/jmg.31.11.875. ISSN 0022-2593. PMC 1016663. PMID 7853374 .
- ^ abcd 「リー症候群、フランス系カナダ人型」。オンラインメンデル遺伝学、ジョンズホプキンス大学。2011年12月1日。 2013年12月25日閲覧。
- ^ エヒンガー、ヨハネス・K;ピエル、サラ。フォード、ローナン。カールソン、マイケル。フレドリック・シェーヴァル。フロストナー、エレオノール・オーサンダー。諸田沙織。テイラー、ロバート・W;ターンブル、ダグM;コーネル、クライブ。モス、スティーブン・J。メッツシュ、カールステン。ハンソン、マグナス・J;フリリ、ハンス。エルマー、エスキル (2016)。 「細胞透過性コハク酸プロドラッグはミトコンドリア複合体I欠損を回避します」。ネイチャーコミュニケーションズ。7 : 12317。Bibcode :2016NatCo...712317E。土井：10.1038/ncomms12317。PMC 4980488。PMID 27502960。
- ^ 小黒 宏明;飯島健一；高橋一雄；永井 篤史ぼくら、ひろかず山口周平；小林翔泰（2004）。 「MELAS患者におけるコハク酸塩による治療の成功」。内科。43 (5): 427–31。土井：10.2169/internalmedicine.43.427。PMID 15206559。
- ^ 「EPI743 | ミトコンドリア疾患対策委員会 - MitoAction」。2013年8月19日時点のオリジナルよりアーカイブ。2013年7月24日閲覧。
- ^ Roberts, Michelle (2016-09-27). 「新しい方法で誕生した初の『3人赤ちゃん』」BBCニュース2016年9月28日閲覧。
- ^ Leigh, D (1951). 「乳児における亜急性壊死性脳脊髄症」. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry . 14 (3): 216–21. doi :10.1136/jnnp.14.3.216. PMC 499520. PMID 14874135 .
さらに読む
- ミトコンドリア DNA 関連リー症候群と NARP に関する GeneReviews/NCBI/NIH/UW のエントリ
- ミトコンドリア DNA 関連リー症候群と NARP に関する OMIM エントリ
- NIHの希少疾患オフィスにおけるリー症候群