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| コックス15 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | COX15、CEMCOX2、COX15 シトクロム c オキシダーゼアセンブリホモログ、シトクロム c オキシダーゼアセンブリホモログ、シトクロム c オキシダーゼアセンブリホモログ COX15 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：603646; MGI : 1920112;ホモロジーン: 5848;ジーンカード：COX15; OMA :COX15 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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シトクロム c 酸化酵素アセンブリタンパク質 COX15 ホモログ (COX15) は、ヘム A 合成酵素としても知られ、ヒトではCOX15遺伝子によってコードされるタンパク質です。[5] [6]このタンパク質はミトコンドリア内膜に局在し、ヘム A の生合成に関与しています。[7] COX15 は、プロトヘム分子の 8 番目の位置にあるメチル基の水酸化を触媒する3 成分モノオキシゲナーゼ (フェレドキシン、フェレドキシン還元酵素、および COX15) の一部でもあります。 [7]この遺伝子の変異は、肥大型心筋症およびリー症候群の患者で報告されており、症状の発現の遅れ、筋緊張低下、摂食障害、発育不全、運動退行、および脳幹徴候が特徴です。[8] [9] [10]
構造
遺伝子
COX15遺伝子は染色体10q24に位置し、9つのエクソンから構成されています。エクソン9の選択的スプライシングによって形成される2つのスプライスバリアント、COX15.1とCOX15.2は、タンパク質のC末端ドメインと転写産物の39- UTRが異なります。しかし、異なるアイソフォームの機能的意義はまだ不明です。[5]
タンパク質
COX15タンパク質はミトコンドリア内膜に局在し、いくつかの膜貫通ドメインを持つことが予測されている。[5] [11] 4つの保存されたヒスチジン残基はCOX15の活性に重要であることが証明されている。COX15の2つの保存されたドメインを連結する20残基のリンカー領域が除去されると、COX15の多量体化と酵素活性の両方が損なわれるだろう。[12]
関数
COX15は酵母で同定されたシトクロムc酸化酵素（COX）組み立て因子の1つで、シトクロムaおよびa3の補欠分子族であるミトコンドリアヘムAの生合成経路で重要な役割を果たしている。酵母のCOX15は、ヘムO分子のC-8位のメチル基の水酸化を媒介してヘムAを形成する。COX15が欠失すると、ヘムAは検出されないが、ヘムOは検出されるレベルになる。COX15欠失変異体の患者でも同様の所見が観察されており、哺乳類のミトコンドリアにおけるCOX15の機能的役割が類似していること、およびCOX欠損の病因が類似していることを示唆している。[8]呼吸鎖の複合体IVでは、ヘムAはCox 1サブユニットの適切な折り畳みとそれに続く組み立てに必要である。ヘムAの形成および機能的COXの欠損は、電子伝達および酸化的リン酸化の障害につながる。[13] COX15の多量体化はヘムAの生合成および/または成熟COXへの転移に重要である。[12]
臨床的意義
COX欠損は、ヒトにおける電子伝達系障害の最も一般的な原因の1つである。そのため、脳や網膜組織などのエネルギーを大量に消費する臓器や組織では、COX15の変異により、早期発症の致死的な肥大型心筋症[8] 、リー症候群[10]、脳症[14]などのさまざまな臨床表現型が現れる。これらの疾患の兆候や症状としては、乳酸アシドーシス、運動失調、筋緊張低下、発作、呼吸窮迫、精神運動遅滞、視力喪失、眼球運動異常、嚥下障害、中枢神経系病変などが現れる。[15] [16] COX15の配列変異は、アルツハイマー病発症の遺伝的リスクを決定することにも関連していると報告されている。[17]
インタラクション
COX15はShy1と異なる複合体を形成し、COX15のC末端エピトープタグ化はシトクロムc酸化酵素組み立て中間体（COA複合体）との結合に選択的に影響を与える。また、COX15はShy1が存在しない場合に、成熟したCOX1（COXのヘム受容サブユニット）と複合体を形成する。[18] COX15はハンチンチン関連タンパク質1を介して細胞内ヘム濃度によって正に制御される。[19]
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000014919 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000040018 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ abc Petruzzella V、Tiranti V、Fernandez P、Ianna P、Carrozzo R、Zeviani M (1998 年 12 月)。「ミトコンドリア呼吸鎖の形成と機能に関与する 5 つの遺伝子、BCS1、PET112、SCO1、COX15、および COX11 に特異的なヒト cDNA の同定と特性評価」。Genomics。54 ( 3 ) : 494– 504。doi : 10.1006/geno.1998.5580。PMID 9878253 。
- ^ 「Entrez Gene: COX15 COX15 ホモログ、シトクロム c オキシダーゼアセンブリタンパク質 (酵母)」。
- ^ ab Barros MH、Carlson CG、Glerum DM、Tzagoloff A (2001 年 3 月)。「ヘム O の水酸化におけるミトコンドリアフェレドキシンと Cox15p の関与」。FEBS Letters。492 ( 1–2 ) : 133–8。doi : 10.1016 / s0014-5793 (01)02249-9。PMID 11248251。S2CID 21826949 。
- ^ abc Antonicka H、Mattman A、Carlson CG、Glerum DM、Hoffbuhr KC、Leary SC、Kennaway NG、Shoubridge EA (2003 年 1 月)。「COX15 の変異によりミトコンドリアヘム生合成経路に欠陥が生じ、早期に致命的な肥大型心筋症を引き起こす」。American Journal of Human Genetics。72 ( 1 ): 101– 14。doi :10.1086/345489。PMC 378614。PMID 12474143。
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- ^ Bareth B、Dennerlein S、Mick DU、Nikolov M、Urlaub H、Rehling P (2013 年 10 月)。「ヘム a 合成酵素 Cox15 は、Cox1 成熟中にシトクロム c 酸化酵素アセンブリ中間体と関連している」( PDF ) 。分子細胞生物学。33 (20): 4128– 37。doi :10.1128/MCB.00747-13。PMC 3811676。PMID 23979592。
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さらに読む
- Bugiani M、Tiranti V、Farina L、Uziel G、Zeviani M (2005 年 5 月)。「シトクロム c 酸化酵素欠損症を伴う長期生存のリー症候群患者における COX15 の新規変異」。Journal of Medical Genetics。42 ( 5 ): e28。doi :10.1136/ jmg.2004.029926。PMC 1736058。PMID 15863660。
- Kennaway NG、Carrero-Valenzuela RD、Ewart G、Balan VK、Lightowlers R、Zhang YZ、Powell BR、Capaldi RA、Buist NR (1990 年 11 月)。「哺乳類シトクロム c 酸化酵素のアイソフォーム: ヒトシトクロム c 酸化酵素欠損との相関」。小児研究 。28 ( 5 ): 529– 35。doi : 10.1203/00006450-199011000-00024。PMID 2175025。
- Jaluria P、Betenbaugh M、Konstantopoulos K 、 Shiloach J (2008)。「サイクリン依存性キナーゼホモログの遺伝子挿入によるさまざまな哺乳類細胞株の細胞増殖の促進」。BMC Biotechnology。7 : 71。doi : 10.1186 / 1472-6750-7-71。PMC 2164945。PMID 17945021。
- Oquendo CE、Antonicka H、 Shoubridge EA、Reardon W、Brown GK (2004 年 7 月)。「機能的および遺伝学的研究により、COX15 遺伝子の変異がリー症候群を引き起こす可能性があることが実証されました」。Journal of Medical Genetics。41 ( 7 ): 540–4。doi :10.1136/jmg.2003.017426。PMC 1735852。PMID 15235026。
- Antonicka H、Mattman A、Carlson CG、Glerum DM、Hoffbuhr KC、Leary SC、Kennaway NG、Shoubridge EA (2003 年 1 月)。「COX15 の変異によりミトコンドリアヘム生合成経路に欠陥が生じ、早期に致命的な肥大型心筋症を引き起こす」。American Journal of Human Genetics。72 ( 1 ): 101– 14。doi :10.1086/345489。PMC 378614。PMID 12474143。
外部リンク
- UCSC ゲノム ブラウザのヒト COX15 ゲノムの位置と COX15 遺伝子の詳細ページ。