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| エイリアス | DLD、DLDD、DLDH、E3、GCSL、LAD、PHE3、ジヒドロリポアミド脱水素酵素、ジヒドロリポアミド脱水素酵素、OGDC-E3 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 238331; MGI : 107450;ホモロジーン：84;ジーンカード：DLD; OMA :DLD - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ジヒドロリポアミド脱水素酵素（DLD ）は、ミトコンドリアのジヒドロリポイル脱水素酵素としても知られ、ヒトではDLD遺伝子によってコードされる酵素です。[5] [6] [7] [8] DLDは、ジヒドロリポアミドをリポアミドに酸化するフラビンタンパク質酵素です。
ジヒドロリポアミド脱水素酵素（DLD）は、真核生物のエネルギー代謝に重要な役割を果たすミトコンドリア酵素です。この酵素は、少なくとも5つの異なる多酵素複合体の完全な反応に必要です。[9] さらに、DLDは、反応性ジスルフィド架橋と触媒に直接関与するFAD補因子を含むフラボ酵素酸化還元酵素です。酵素は、酵素活性に必要な強固に結合したホモ二量体に会合します。 [10]
構造
DLD遺伝子によってコードされるタンパク質は、別のタンパク質と一緒になって中心代謝経路で二量体を形成する。触媒ポケット内のいくつかのアミノ酸は、 R281やN473など、DLD機能に重要であることが確認されている。 [11] [12]ヒト酵素の全体的な折り畳みは酵母のものと似ているが、ヒトの構造は、一般的なタンパク質構造からFAD結合部位に伸びる2つのループがある点で異なる。結合すると、触媒に必要なNAD +分子はFAD部分に近くない。しかし、代わりにNADHが結合すると、FAD中心構造の上に直接積み重ねられる。現在のhE3構造は、疾患を引き起こす変異がヒト酵素の3つの場所、すなわち二量体界面、活性部位、およびFADとNAD（+）結合部位で発生することを直接示している。[13]
関数
DLDホモ二量体は、ミトコンドリアマトリックス中のピルビン酸、α-ケトグルタル酸、α-アジピン酸、分岐鎖アミノ酸脱水素酵素複合体およびグリシン分解システムのE3成分として機能する。これらの複合体では、DLDはジヒドロリポ酸とNAD+をリポ酸とNADHに変換する。 [14] DLDはジアホラーゼ活性 も有し、 O2、不安定な三価鉄、一酸化窒素、ユビキノンなどのさまざまな電子受容体を使用してNADHからNAD+への酸化を触媒することができる。[9] DLDは、酸素をスーパーオキシドに、または三価鉄を二価鉄に還元してヒドロキシルラジカルの生成を触媒すること で、酸化促進作用を持つと考えられている。[15] [16] DLDのジアホラーゼ活性は、一酸化窒素を除去し、ユビキノンをユビキノールに還元する能力を通じて抗酸化作用を持つ可能性がある。[17] [18] [19]ジヒドロリパミド脱水素酵素遺伝子には複数のスプライスバリアントがあることが知られている。
ムーンライト機能
特定のDLD変異は、主要な代謝活性の喪失とムーンライトタンパク質分解活性の獲得を同時に引き起こす可能性があります。DLDのムーンライトタンパク質分解活性は、DLDホモ二量体を不安定化し、そのDLD活性を低下させる条件によって明らかになります。[9]虚血再灌流障害 の結果としてのミトコンドリアマトリックスの酸性化は、DLDの四次構造を破壊し、脱水素酵素活性の低下とジアホラーゼ活性の増加につながる可能性があります。[20] DLDのムーンライトタンパク質分解活性は、病的な条件下でも発生する可能性があります。タンパク質分解活性は、それぞれDLD活性の低下とジアホラーゼ活性の増加の結果として、エネルギー代謝の低下と酸化損傷の増加をさらに複雑にする可能性があります。[19] DLDは、そのタンパク質分解機能により、鉄代謝と抗酸化保護に関与するミトコンドリアタンパク質であるフラタキシンのN末端から機能的に重要なドメインを除去します。[21] [22]
臨床的意義
ヒトでは、DLDの変異は、発育不全、筋緊張低下、代謝性アシドーシスを伴う乳児の重篤な障害に関連しています。 [23] DLD欠損は大きな変動性で現れますが、これはさまざまなDLD変異がタンパク質の安定性と、3つのα-ケト酸脱水素酵素複合体の他の成分と二量体化または相互作用する能力にさまざまな影響を及ぼすことに起因しています。[23] DLDはタンパク質分解機能によりフラタキシン の欠乏を引き起こし、神経変性疾患および心臓疾患であるフリードライヒ運動失調症につながります。[24]
インタラクティブな経路マップ
酵素調節
このタンパク質はアロステリック制御のモルフィンモデルを使用する可能性がある。[25]
参照
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さらに読む
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)にあるジヒドロリポアミド + デヒドロゲナーゼ
この記事には、パブリック ドメインである米国国立医学図書館のテキストが組み込まれています。