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| ＳＤＨＡ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | SDHA、CMD1GG、FP、PGL5、SDH1、SDH2、SDHF、コハク酸脱水素酵素複合体フラボタンパク質サブユニットA、MC2DN1、NDAXOA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：600857; MGI : 1914195;ホモロジーン: 3073;ジーンカード：SDHA; OMA :SDHA - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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コハク酸脱水素酵素複合体、サブユニット A、フラボタンパク質変異体は、ヒトではSDHA遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5]この遺伝子は、ミトコンドリア呼吸鎖の複合体であるコハク酸ユビキノン酸化還元酵素の主要な触媒サブユニットをコードしている。複合体は 4 つの核コード化サブユニットで構成され、ミトコンドリア内膜に局在する。SDHA には、コハク酸が脱プロトン化されてフマル酸に変換されるFAD結合部位が含まれている。この遺伝子の変異は、リー症候群として知られるミトコンドリア呼吸鎖欠損症の一種と関連している。偽遺伝子が染色体 3q29 で特定されている。この遺伝子には、異なるアイソフォームをコードする選択的スプライシング転写変異体が見つかっている。[6]
構造
SDHA遺伝子は染色体5のp腕の15番座に位置し、17個のエクソンから構成されています。[6]この遺伝子によってコードされるSDHAタンパク質は664アミノ酸長で、重量は72.7 kDAです。[7] [8]
SDHAタンパク質には、キャッピングドメイン、ヘリカルドメイン、C末端ドメイン、そして最も顕著なN末端のβバレルFAD結合ドメインの4つのサブドメインがあります。したがって、SDHAは、補欠分子族フラビンアデニンジヌクレオチド（FAD）によるフラビンタンパク質（Fp）です。結晶構造は、FADがヒスチジン残基（His99）に共有結合し、さらにFAD結合ドメイン内の他の多くのアミノ酸残基と水素結合によって配位していることを示唆しています。したがって、リボフラビン（ビタミンB2 ）に由来するFADは、SDHAおよび複合体II全体の機能に不可欠な補因子です。[9]
関数
SDH 複合体はミトコンドリアの内膜に位置し、クエン酸回路と呼吸鎖の両方に関与しています。コハク酸脱水素酵素(SDH) タンパク質複合体は、コハク酸の酸化 (コハク酸 + ユビキノン => フマル酸 + ユビキノール) を触媒します。コハク酸から除去された電子は SDHA に移動し、鉄硫黄クラスターを介してSDHB を横切り、ミトコンドリア膜に固定された複合体の疎水性末端のSDHC / SDHDサブユニット に移動します。
最初に、SDHA は、 FAD結合部位での脱プロトン化によってコハク酸を酸化してFADH 2を形成し、活性部位に緩く結合したフマル酸をタンパク質から自由に排出します。コハク酸から生成された電子は、 SDHBサブユニットの [Fe-S] リレーに沿ってトンネルし、[3Fe-4S]鉄硫黄クラスターに到達します。次に、電子は、SDHC/SDHD 二量体の Q プール活性部位で待機しているユビキノン分子に転送されます。ユビキノンの O1カルボニル酸素は、 SDHDの Tyr83 との水素結合相互作用によって活性部位に配向されます。[3Fe-4S] 鉄硫黄クラスター内の電子の存在は、ユビキノンを 2 番目の配向に移動させます。これにより、ユビキノンの O4 カルボニル基とSDHCの Ser27 の間の 2 番目の水素結合相互作用が促進されます。最初の単一電子還元ステップに続いて、セミキノンラジカル種が形成されます。 2番目の電子は[3Fe-4S]クラスターから到着し、ユビキノンをユビキノールに完全に還元します。[10]
SDHA は基本的な SDH 酵素作用の中間体として機能します。
- SDHA はクエン酸回路の一部としてコハク酸をフマル酸に変換します。この反応は FAD を FADH 2にも変換します。
- FADH 2からの電子はSDHBサブユニット鉄クラスター[2Fe-2S]、[4Fe-4S]、[3Fe-4S]に転送されます。この機能は呼吸鎖の一部です。
- 最後に、電子はSDHC / SDHDサブユニットを介してユビキノン(Q) プールに転送されます。
臨床的意義
SDHA 遺伝子座の複雑さのため、SDHA はほとんど分析されていませんでしたが[11]、研究が進むにつれて、SDHA の変異が遺伝性褐色細胞腫・傍神経節腫 (PPGL) 症候群、ミトコンドリア複合体 II 欠損症、消化管間質腫瘍、リー症候群、拡張型心筋症、および下垂体腺腫、副腎癌、その他の神経内分泌腫瘍との関連など、多くの疾患の原因となることが判明しています。[12] SDHA の変異に関連する遺伝性 PPGL 症候群は「傍神経節腫 5」と呼ばれ、他の SDHx 変異よりも浸透率が低い可能性があります。[13]
SDHAの両対立遺伝子変異は、進行性の脳障害である乳児または幼児期のリー症候群の原因となることが知られています。 [14] [15] [16]しかし、SDHA遺伝子の変異がリー症候群の特定の特徴とどのように関連しているかはわかっていません。ミトコンドリア複合体II欠損の表現型としてのリー症候群との間には何らかの関連がありますが、SDHA変異に関連して、両方が他方なしで発生する可能性があります。[17]
SDHAは腫瘍抑制遺伝子であり、ヘテロ接合性キャリアは傍神経節腫、褐色細胞腫、腎臓癌のリスクが高くなります。[18] SDHA変異のヘテロ接合性キャリアのリスク管理には、通常、メタネフリンとカテコールアミンの年次尿検査によるモニタリングと、MRIなどの非放射線画像診断が含まれます。PETスキャンと放射線画像診断が使用されますが、放射線被ばくを防ぐために制限する必要があります。[19]
インタラクティブな経路マップ
下記の遺伝子、タンパク質、代謝物をクリックすると、それぞれの記事にリンクします。 [§ 1]
- ^ インタラクティブなパスウェイマップは、WikiPathways: "TCACycle_WP78" で編集できます。
参考文献
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さらに読む
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