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| エイリアス | ATP6、ATPase6、MTATP合成酵素Foサブユニット6 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：516060; MGI : 99927;ホモロジーン: 5012;ジーンカード：ATP6; OMA :ATP6 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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MT-ATP6（またはATP6）は、 ATP合成酵素F oサブユニット6（またはサブユニット/鎖A）をコードする「ミトコンドリアでコード化されたATP合成酵素膜サブユニット6」というフルネームを持つミトコンドリア遺伝子です。このサブユニットは、大きな膜貫通型F型ATP合成酵素のF o複合体に属します。 [5]複合体Vとしても知られるこの酵素は、電子伝達系における酸化的リン酸化の最終段階を担っています。具体的には、ATP合成酵素の1つのセグメントは、陽子と呼ばれる正に帯電したイオンがミトコンドリア内の特殊な膜を通過できるようにします。酵素の別のセグメントは、この陽子の流れによって生成されたエネルギーを使用して、アデノシン二リン酸（ADP）と呼ばれる分子をATPに。 MT-ATP6遺伝子の変異は、リー症候群の患者の約10〜20％に見つかっています。 [6]
構造
MT -ATP6遺伝子は、正常なミトコンドリア機能に不可欠なタンパク質を作るための情報を提供します。ミトコンドリアDNAに位置するヒトMT-ATP6遺伝子は、681塩基対の長さです。[7] MT-ATP6の珍しい特徴は、その最初のコドンがMT-ATP8遺伝子の終わりと46ヌクレオチドの遺伝子重複していることです。MT -ATP6の読み枠（+3）に関して、 MT-ATP8遺伝子はTAG停止コドンを持つ+1読み枠で終わります。
MT-ATP6タンパク質の重量は24.8 kDaで、226個のアミノ酸で構成されています。[8] [9]このタンパク質は、F 1 F o ATPaseのサブユニットであり、複合体Vとしても知られ、14個の核コードサブユニットと2個のミトコンドリアコードサブユニットで構成されています。Aサブユニットとして、MT-ATP6は複合体の非触媒性膜貫通F o部分に含まれています。 [7]
この酵素の命名法には長い歴史がある。F 1画分は「画分 1」という用語に由来し、F o (下付き文字「o」で書かれ、「ゼロ」ではない) は、 ATP 合成酵素のF oユニットを阻害できる天然由来の抗生物質の一種であるオリゴマイシンの結合画分であることに由来する。 [10] [11] ATP 合成酵素のF o領域は、ミトコンドリア膜に埋め込まれたプロトン孔である。これは、3 つの主要なサブユニット A、B、C と、(ヒトでは) 6 つの追加サブユニットd、e、f、g、F6、8 (または A6L) で構成される。このサブユニットの大腸菌ホモログの 3D 構造は、電子顕微鏡データ ( PDBの M 鎖: 1c17 )に基づいてモデル化された。膜貫通4-α束を形成します。
関数
このサブユニットはプロトンチャネルの重要な構成要素であり、膜を介したプロトンの転座に直接関与している可能性がある。F 1複合体の触媒作用は、中央の茎と F 0 c-リングの回転に依存しており、これは F0 c-リングとサブユニット A の界面を介して膜を通過するプロトンの流れによって駆動される。周辺の茎はサブユニット A を F 1ドメインの外表面に結合し、サブユニット A と F 1アルファ3ベータ3触媒部分が中央の回転要素とともに回転する傾向に対抗する固定子として機能すると考えられている。[12]
臨床的意義
MT-ATP6 やミトコンドリアの酸化リン酸化に影響を与える他の遺伝子の変異は、ミトコンドリア複合体 V 欠損症、レーバー遺伝性視神経症(LHON)、脳卒中様発作を伴うミトコンドリア脳筋症 ( MELAS )、リー症候群、NARP 症候群など、さまざまな神経変性疾患や心血管疾患に関連しています。体の細胞のほとんどには何千ものミトコンドリアが含まれており、それぞれが 1 つ以上のミトコンドリア DNAのコピーを持っています。一部のミトコンドリア疾患の重症度は、各細胞内の特定の遺伝子変化を持つミトコンドリアの割合に関連しています。MT -ATP6 遺伝子の変異によるリー症候群の人は、変異を持つミトコンドリアの割合が非常に高い傾向があります (90% 以上から 95%)。NARPの症状がそれほど重くないのは、ミトコンドリアの変異の割合が低いためで、通常は70％から90％です。この2つの症状は同じ遺伝子変異から生じ、同じ家族の異なるメンバーに発生する可能性があるため、研究者はこれらが2つの異なる症候群ではなく、重複する症状のスペクトルを表している可能性があると考えています。[6]
ミトコンドリア複合体V欠損症
ミトコンドリア複合体V欠損症は、電子伝達系の複合体Vの不足（欠損）または機能喪失であり、多くの臓器や系、特に神経系と心臓に影響を及ぼすさまざまな徴候や症状を引き起こす可能性があります。この疾患は、乳児期または幼児期に生命を脅かす可能性があります。罹患した個人は、摂食障害、成長の遅れ、筋緊張の低下（低緊張）、極度の疲労（無気力）、および発達遅延を示す可能性があります。彼らは血中の乳酸値の上昇（乳酸アシドーシス）を発症する傾向があり、これは吐き気、嘔吐、脱力感、および急速な呼吸を引き起こす可能性があります。罹患した個人は血中のアンモニア値の上昇（高アンモニア血症）も起こる可能性があり、場合によっては脳機能の異常（脳症）や他の臓器の損傷につながります。[13] MT-ATP6のフレームシフト変異を持つ患者では、運動失調、小頭症、発達遅延、および知的障害が観察されています。これにより、位置8612にC挿入が生じ、わずか36アミノ酸長の短縮タンパク質が生成され、位置8610と8614に2つのT>C一塩基多型が生じ、ホモポリマーシトシンストレッチが生成されます。[14]
ミトコンドリア複合体V欠損症のもう一つの一般的な特徴は、肥大型心筋症です。この病気は心筋の肥厚（肥大）を特徴とし、心不全につながる可能性があります。[13] m.8528T>C変異はMT-ATP6遺伝子とMT-ATP8遺伝子の重複領域で発生し、乳児心筋症の複数の患者で報告されています。この変異により、MT-ATP6の開始コドンがスレオニンに変化し、MT-ATP8の位置55がトリプトファンからアルギニンに変化します。[15] [16]ミトコンドリア複合体V欠損症の患者は、高い額、湾曲した眉毛、下を向いた目尻（下眼瞼裂）、突出した鼻梁、低い耳、薄い唇、小さな顎（小顎症）など、特徴的な顔貌のパターンを示すこともあります。 [13]
リー症候群
ミトコンドリア遺伝子MT-ATP6の病原性変異は、mtDNA関連リー症候群を引き起こすことが知られています。これは進行性の脳障害で、通常は乳児期または幼児期に現れます。罹患した子供は、発達の遅れ、筋力低下、運動障害、または呼吸困難を経験する場合があります。[6] mtDNA関連リー症候群を引き起こすことが知られている他の変異には、MT-TL1、MT-TK、 MT -TW、MT-TV、 MT- ND1、MT - ND2 、MT-ND3、MT-ND4、MT -ND5、MT-ND6、およびMT-CO3があります。ミトコンドリアのエネルギー生成の異常は、12か月から3歳の間に症状が現れるのが特徴のリー症候群などの神経変性疾患を引き起こします。症状はウイルス感染後に現れることが多く、運動障害や末梢神経障害のほか、筋緊張低下、痙縮、小脳失調症などがあります。罹患患者の約半数が3歳までに呼吸不全または心不全で死亡します。リー症候群は母性遺伝疾患であり、その診断はMT-ATP6を含む前述のミトコンドリア遺伝子の遺伝子検査によって確定します。 [17]リー症候群に関連するMT-ATP6遺伝子変異は、MT-ATP6遺伝子のDNA構成要素（ヌクレオチド）の1つを変更します。最も一般的な遺伝子変化は、位置8993のヌクレオチドチミンをグアニンに置き換えるものです（T8993Gと表記されます）。リー症候群を引き起こす変異は、 ATP合成酵素複合体の機能または安定性を損ない、ATP産生を阻害し、酸化的リン酸化を損ないます。正確なメカニズムは不明ですが、研究者は、酸化リン酸化の障害が細胞内の利用可能なエネルギーの減少により細胞死につながる可能性があると考えています。脳、筋肉、心臓など、大量のエネルギーを必要とする特定の組織は、細胞エネルギーの減少に特に敏感であるようです。脳の細胞死は、リー症候群に見られる脳の特徴的な変化を引き起こし、この病気の兆候や症状の一因となっています。他の敏感な組織の細胞死も、リー症候群の特徴の一因となっている可能性があります。異質細胞質T→C MT-ATP6変異は位置9185で、コドン220の高度に保存されたロイシンからプロリンへの置換をもたらし、位置9191の異質T→Cミスセンス変異はポリペプチドの位置222で高度に保存されたロイシンをプロリンに変換し、リー型表現型をもたらした。T9185C変異は軽度で可逆的な表現型をもたらし、患者の筋肉と血液サンプルの97％に変異が反映された。T9191C変異ははるかに重篤な表現型を呈し、患者は2歳で死亡した。[18]
NARP症候群
リー症候群を引き起こすATP6遺伝子の変異の一部は、神経障害、運動失調、網膜色素変性症（NARP）と呼ばれる、類似しているがそれほど重症ではない症状の原因でもある。[19] NARP患者では、MT-ATP6遺伝子の少数の変異が特定されている。これらの変異はそれぞれ、MT-ATP6遺伝子の1つのヌクレオチドを変化させる。リー症候群と同様に、NARPに関連する最も一般的な遺伝子変化は、位置8993のヌクレオチド チミンをグアニンに置き換えるものである（T8993Gと表記）。NARPを引き起こす変異は、 ATP合成酵素の構造または機能を変化させ、ミトコンドリアのATP産生能力を低下させる。これらの変異の正確な影響は不明であるが、研究者らは、MT-ATP6遺伝子の変化がATP産生を妨げ、筋力低下、視力喪失、およびNARPの他の特徴につながる仕組みを引き続き調査している。[6]
家族性両側線条体壊死
リー症候群に似た家族性両側線条体壊死という病気も、MT-ATP6遺伝子の変異によって起こることがあります。これらの変異を持つ数少ない症例では、影響を受けた子供は発達の遅れ、運動や協調運動の問題、筋緊張の低下（筋緊張低下）、異常に小さい頭の大きさ（小頭症）を示しました。研究者は、MT-ATP6変異が両側線条体壊死の子供にこのような兆候と症状の組み合わせをもたらす理由を解明していません。[6]
インタラクション
MT-ATP6には、17の共複合体相互作用を含む20の二元タンパク質間相互作用があることが示されています。MT-ATP6はSP1と相互作用するようです。[20]
研究
SENS研究財団は、細胞核DNA内のMT-ATP6遺伝子の置換DNAの成功した同種発現を詳述した論文を発表しました。 [21]
参考文献
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この記事には、パブリック ドメインであるこのソースからのテキストが組み込まれています。
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外部リンク
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- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)における MT-ATP6+タンパク質、+ヒト
この記事には、パブリック ドメインである米国国立医学図書館のテキストが組み込まれています。
