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今日糖尿病（通常は糖尿病性疾患を指す）として知られる病態は、エーベルス・パピルス（紀元前1550 年頃）に記述されていると考えられている。アーユルヴェーダの医師（紀元前5世紀/6世紀）は、糖尿病患者の尿の甘味に初めて気づき、この病態をマドゥメハ（「蜂蜜尿」）と呼んだ。糖尿病という用語は、アパメアのデメトリオス（紀元前1世紀）に遡る。長い間、この病態は伝統的な中国医学において消渴（「消耗性渇き」）として記述され、治療されてきた。アヴィセンナを含む中世イスラム世界の医師たちも糖尿病について記述している。初期の記述では、糖尿病は腎臓の病気として言及されることが多かった。1674年、トーマス・ウィリスは、糖尿病は血液の病気である可能性を示唆した。ヨハン・ペーター・フランクは、1794年に糖尿病性疾患と尿崩症を区別したとされている。
糖尿病に関しては、膵臓が糖尿病の原因となる役割を正式に発見したのは、ジョセフ・フォン・メーリングとオスカー・ミンコフスキーであると一般的に考えられている（1889年）。 [ 1 ] 1893年、エドゥアール・ラゲスは、1869年にポール・ランゲルハンスが「小さな細胞の塊」と表現した膵臓のランゲルハンス島細胞が、消化の調節に役割を果たしている可能性があると示唆した。これらの細胞は、最初の発見者にちなんでランゲルハンス島と名付けられた。20世紀初頭、医師たちは、ランゲルハンス島が炭水化物を代謝する物質（「インスリン」と呼ばれる）を分泌するという仮説を立てた。インスリンと呼ばれる抽出物を最初に単離したのはニコラエ・パウレスクであった。1916年、彼は水性膵臓抽出物の開発に成功し、それを糖尿病の犬に注射すると、血糖値を正常化する効果があることが証明された。その後、パウレスクが第一次世界大戦中に軍務に就いていた1921年から1922年にかけて、トロントの研究者グループ（フレデリック・バンティング、ジョン・マクラウド、チャールズ・ベスト、ジェームズ・コリップ）によって、臨床使用のためのインスリンの発見と精製が達成され、治療への道が開かれた。インスリンの特許は、治療へのアクセスを維持するために、1923年に象徴的な1ドルでトロント大学に譲渡された。
尿崩症に関しては、病気の原因が解明される前から治療法が存在していた。 1913年にイタリア（A. FariniとB. Ceccaroni）とドイツ（R. Von den Velden）の研究者によって下垂体から抗利尿物質が抽出されたことが、治療への道を開いた。1920年代までに蓄積された研究結果から、尿崩症は下垂体の疾患であると定義された。両者は密接な関係にあるため、尿崩症の原因が下垂体にあるのか視床下部にあるのかが主な問題となった。1954年、Berta ScharrerとErnst Scharrerは、ホルモンは視床下部の細胞核で産生されると結論づけた。
エバース・パピルスは、古代エジプトで最も古く重要な医学パピルスのひとつです。[ 2 ]紀元前1550年頃に書かれたこの文書は、おそらくそれよりずっと古い一連の文書から写されたもので、第一王朝（紀元前3400年頃）の記述が含まれています。[ 3 ]この文書は、1872年にテーベ（古代エジプト人にはワセトとして知られていた）の遺跡があるルクソール市でこの文書を購入したゲオルク・エバースにちなんで名付けられました。[ 4 ]テーベは、中王国時代と新王国時代の最盛期には、古代エジプトで最も崇拝されていた都市でした。
エーベルス・パピルスには、「尿が多すぎる場合、排尿を中止する」という表現で、糖尿病に関する最初の医学的記述が含まれていると考えられている。重要な単語である「 asha」は、「多量の」と「頻繁な」の両方を意味する。記述された状態が、糖尿病の症状であった可能性のある尿過多（多尿症）であったのか、尿路感染症によることが多い頻尿であったのかは不明である。[ 5 ] [ 6 ]
治療には以下の混合物が処方された。「鳥の池の水、ニワトコ、アジット植物の繊維、新鮮な牛乳、ビールの残飯、キュウリの花、緑のナツメヤシを入れた計量カップ」。成人の尿路トラブルは「オリーブオイル、蜂蜜、甘いビール、海塩、奇跡の果実の種子を直腸に注射する」ことでも改善された。[ 3 ]
アーユルヴェーダは、インド亜大陸に歴史的ルーツを持つヒンドゥー教の医学体系です。その概念的な起源の一部は、インダス文明にまで遡ります。[ 7 ]ヴェーダ時代を通じて大きく発展しました。
糖尿病における多尿は、2人の著名な医師スシュルタとチャラカの時代である紀元前5/6世紀のサンスクリット語の文献で、尿の甘い味と関連付けられていた。 [ 8 ]彼らは、プラメーハ（「流れる」）と呼ばれる多尿性のいくつかの病気をまとめて説明した。この病気のグループには、糖尿病に相当するマドゥメーハ（「蜂蜜尿」）が含まれており、患者の甘い尿がアリやハエを引き寄せることからそのように名付けられた。これらの患者は、極度の喉の渇きと悪臭の口臭に苦しんでいたと言われている。[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]
アーユルヴェーダの文献には、この症状に対する食事療法の処方が記載されています。これらは、尿中の糖（尿糖）の存在と食事療法に関する既知の最古の記述であり、少なくとも現代ヨーロッパの記述がこの病気をより包括的に概念化し始める1000年以上前のものです。スシュルタとチャラカはまた、後に1型糖尿病と2型糖尿病と呼ばれる2種類の糖尿病を特定しました。[ 3 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]
現代の糖尿病は中国語で2つの用語に関連付けられています。伝統的な用語である消渴（xiāo kě）は「渇きと衰弱」を意味し、歴史的な記述のほとんどの場合、糖尿病と密接に関連しています。より現代的な用語である糖尿病（táng niǎo bìng）は「糖尿病」を意味し、糖尿病と同義です。[ 13 ]現代の用語は、この状態をマドゥメハ（「蜂蜜尿」）と呼んだアーユルヴェーダの施術者とのやり取りから派生したと示唆されています。 [ 14 ]中国語圏（歴史的に中国帝国の言語的および文学的伝統の影響を受けた東アジアおよび東南アジアの地域）では、[ a ]この語源は韓国語（당뇨병 tang nyo byeong）と日本語（とうにょうびょう）にも借用されています。[ 9 ] [ 14 ]
伝統中国医学における糖尿病学の歴史のレビューでは、消渴（xiāo kě）の診断と治療を以下の4つの期間に分類しています。 [ 15 ] [ 16 ]古典文献では、この病態の類型が示され、診断、進行、治療、予防に関するさまざまな推奨事項が概説されています。[ b ] [ c ]清朝時代には、消渴の知識が糖尿病の知識と統合されました。
『黄帝内経』 （ Huángdì Nèijīng）は、中国医学における重要な古代文献であり、道教の哲学と生活様式に関する主要な書物です。一般的には、戦国時代後期（紀元前475年～紀元前221年）から西漢時代（紀元前～紀元8年）にかけて成立したとされています。
この文書では、この状態を消渴（xiāo kě）と名付け、25の節で詳細に説明している。そこには、「3つの増加（過剰）と1つの減少（減少）」、すなわち過度の渇き（多飲）、過度の空腹（多食）、過度の排尿（多尿）、体重減少といった症状が記録されている。消渴には、その主な症状によって特徴づけられる3つの下位段階が示されている。これらは、現代西洋医学における糖尿病の進行段階にほぼ相当する。[ 17 ]
『傷寒雑病論』（ Shānghán Zábìng Lùn）は、張仲景による中国初の疾病に関する専門書である。原著は失われているが、その内容の大部分は現存する『傷寒論』 （ Shānghán Lùn）と『金匱要略』（ Jīnguì Yàolüè ）という2つの著作に保存されている。前者は主に外因性の疾患を扱っており、後者は内因性の疾患について記述している。
張氏の「小渇」に関する専門章は、『商漢論』と『金桂要』に収められている。「小渇」に関する9つの小節と9つの処方（生薬）が記録されている。この書物では、「3つの小渇」の理論が提唱されている。すなわち、上小渇（肺に関連）、中小渇（胃に関連）、下小渇（腎臓に関連）であり、これら3つすべてに尿量過多と渇きという症状が共通している。この理論は後に劉万素（1120～1200 年）と王坤堂（1549～1613年）の著作によって拡張された。劉によれば、「腎陰虚 」に起因する「下小渇」は、糖尿（糖尿）を伴う。[ 17 ]これは、現代における糖尿病と尿崩症の分化に似た分化を示している可能性がある。
隋（581～618年）と唐（618～907年）の時代には、小甲の診断と治療が大きく発展した。曽立言（545～649年）は、尿中の糖（糖尿）の存在による現代の糖尿病の診断について詳述した。この特徴づけは、その後数世紀にわたって他の医師によっても繰り返された。特に、752年に書かれた外臺秘要（「官吏の医学秘訣」）では、王濤（8世紀に活躍）が甘い尿の詳細な症例報告と唐以前の糖尿病学の歴史の概要を含めている。[ 15 ] [ 18 ]
孫思邈（ 西暦581～682年）は、治療、予防、調整、看護、回復のアプローチをさらに発展させた。衰弱渇の処方は、『黄帝内経』の1つから、張仲景の著作では9つ、孫思邈の著作では73に増えた。生薬の選択も、1つ（Eupatorium fortunei）から、張仲景が使用した数十種類、孫思邈が使用した100種類以上に増えた。 [ 15 ] [ 19 ]
明朝（1368～1644年）と清朝（1644～1912年）の時代には、医学的発見は停滞したが、医療従事者は文化を超えて知識の統合を大きく進めた。100冊を超える包括的な医学モノグラフが編纂され、その多くは消耗性渇水症と糖尿病の研究における発展を統合したものであった。[ 15 ]
医学知識の統合者として名高い張希春（1860～1933）は、（他の著作に加えて）『医学衷中参西録』を著した。彼は「小克療法」と題した章で、消耗性渇水と糖尿病を統合する以下の側面について論じている。すなわち、命名法、理論（病理）、基本処方、薬（薬草学と薬理学）、看護（食事と維持）、症例、そして統合分析（タンパク質と精、気と体液）である。
中国の衛生部近代化派と連携した、日本で西洋医学の教育を受けた医師である于雲秀（1879-1954）は、 1929年に中国医学の実践を禁止しようと試みた。[ 20 ] [ 21 ] 1939年には、消耗性渇きと糖尿病のほぼ同等性について書いた。[ 15 ]
古代ギリシャ・ローマ時代の記述では、現在私たちが糖尿病と呼んでいる症状は主に多尿（排尿過多）として説明されている。古代ギリシャ・ローマ時代の糖尿病の概念には、甘味に関する記述は知られていない。古典医学の永続的な遺産を考えると、これらの記述はヨーロッパの中世まで大きな影響力を持ち続けた。
ヒポクラテス全集には、現在私たちが糖尿病と呼んでいるものについての直接的な記述はないと考えられています。しかし、過剰な「水っぽい尿」に言及する間接的な記述がいくつかあることから、ヒポクラテスの著述家たちはこの症状について知っていた可能性があると考えられます。 [ 3 ] [ 22 ]『古代医学について』によると、ヒポクラテスは、高血糖による眠気や喉の渇きは、腸が食べ過ぎを消化するのに苦労しているためであり、低血糖による衰弱は、食事を抜いたために体が栄養不足になっているためであると考えていました。[ 23 ] [ 24 ]
糖尿病 という用語は、イオニア語の「サイフォン」に由来し、「通過する、または流れる」という意味です。これは、糖尿病患者が摂取した体液が、まるで管やサイフォンを通って流れるかのように、体内で変化せずに通過するという当時の支配的な考えを反映しています。[ 25 ]この用語の最初の使用については、アポロニウス・オブ・メンフィス（紀元前3世紀に活躍）、デメトリオス・オブ・アパメア（紀元前100年に活躍）、またはアレタイオス・オブ・カッパドキア（紀元後2世紀初頭に活躍）のいずれかを創始者とする、多くの矛盾する記述が存在します。[ 9 ] [ 22 ] [ 26 ] [ 27 ]ギリシャ語の語源を深く調査した結果、この用語はデメトリオス・オブ・アパメアに由来するという点で一致しています。[ 22 ] [ 27 ] CL ジェミル（1972）は次のように述べています。[ 22 ]
カエリウス・アウレリアヌスは、ソラヌスの著作のラテン語訳を作成した。ドラブキン版の索引には「糖尿病」という見出しがあるが、本文を調べても、短い段落を除いてこの部分は見つからなかった（脚注3、776ページ）。この段落でカエリウスは、メンフィスのアポロニウスが浮腫を2つの形態に分けていると述べていることを引用している。1つは体液の貯留を特徴とするもので、もう1つは体液を保持できないものである。患者は飲んだものをパイプを通したかのように排出する。アポロニウスは紀元前3世紀後半に生きた。カエリウス・アウレリアヌスは続けて、アパメアのデメトリウスがこの病気を、飲んだ液体が尿として排出される浮腫と区別していると述べている。デメトリウスはこの状態を糖尿病と呼んでいる。アパメアのデメトリウスの時代は紀元前1世紀とされている。彼の著作はどれも現存しておらず、後世の著者の引用しか残っていない。カエリウス・アウレリアヌスは糖尿病に関する議論のために特別な章を設けたようですが、この章は失われてしまったようです。私は1529年にヨハネス・シチャートが編集した版で探しましたが、見つけることができませんでした。写本能力に長けた後世の著者たちの著作から糖尿病に関するこの箇所を復元しようと試みましたが、見つけることはできませんでした。初期の印刷業者は出版物を印刷した後、原稿を破棄していたため、この失われた箇所が見つかる可能性は低いでしょう。重要な事実として、糖尿病の概念は紀元前1世紀に生きたデメトリオスにまで遡ります。
カッパドキアのアレタイオス（紀元2世紀初頭に活躍）は、糖尿病に関する古典的な記述の中で、腎臓を通過する尿の量が過剰であることに言及した。また、糖尿病の稀少性にも言及し（「糖尿病は素晴らしい病気で、男性の間ではあまり一般的ではない…」）、この病気を「肉と手足が尿に溶けていく」と表現し、膀胱と腎臓に原因があるとし、「（糖尿病の）人生は短く、不快で、苦痛である」とコメントした。[ 3 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]
アレタイオスと同時代のガレノス（ 西暦129～200年）は、糖尿病は腎臓の病気であると強調し、その稀少性を断言し、当時「たった2回」しか観察していないと述べ、著書『罹患部位について』の中で述べている。[ 9 ] [ 29 ] [ 31 ]
アレタイオスとここで議論されている他の著者は、糖尿病と尿崩症を区別していませんでした。[ 22 ]彼らは糖尿病について言及していたと考えられていますが、スウェーデンの医師F.ヘンシェンは、アレタイオスとガレノスは代わりに尿崩症について言及していた可能性があると示唆しています。[ 30 ]しかし、実際には、尿崩症は17世紀まで認識されませんでした。[ 25 ]
ギリシャ語の著作をラテン語に翻訳したアウルス・コルネリウス・ケルスス（紀元前30 年頃 - 紀元後50年頃活躍）は、8巻からなる著書『医学論』の中で糖尿病の初期の臨床的記述を提供した。[ 9 ]彼は「尿は、たとえ痛みを伴わずに排泄されたとしても、摂取した水分量を上回る」と記した。摂取した水分量と排泄された水分量のバランスが崩れるというこの概念は、中世まで多くの著者によって繰り返された。[ 22 ]
脈拍の変化に関する研究で有名な医師、エフェソスのルーフス（紀元98～117年頃活躍）は、糖尿病の症状を「絶え間ない喉の渇き」と飲水後の即時排尿（彼はこれを「尿性下痢」と呼んだ）と表現した。 [ 32 ]
皇帝であり哲学者でもあったユリアヌスの侍医であった医師オリバシウス（紀元320年頃～403年）は、当時の既知の古代医学文献をテーマ別にまとめ、医学百科事典を編纂した。彼は糖尿病についてガレノスとルフスの記述を引用し、糖尿病を腎臓の多尿性疾患とみなしている。この疾患には、便器水腫、尿性下痢（尿性下痢）、渇き病など、さまざまな名称が付けられている。[ 32 ]
これらの記述は、この症状の他の多くの名称（「liuria」、「極度の渇きまたはdipsacus」）とともに、後世のビザンツ帝国の著述家によって主要な百科事典のテキストの中で繰り返された。[ 32 ]
アッバース朝カリフ制下のイスラム黄金時代には、著名なイスラム教徒の医師たちが、ユーラシア大陸各地の古代医学知識を保存、体系化、発展させました。彼らは古典古代（古代ギリシャ、古代ローマを参照）、ペルシャ、アーユルヴェーダ、中国の概念を統合しました。この研究は、12世紀のルネサンス期にヨーロッパの医師たちがイスラムの著述家と接触するようになったことで、中世ヨーロッパ医学のその後の発展の基礎を築きました。
ラーゼス（865年頃- 925年）、またはムハンマド・イブン・ザカリヤ・アル＝ラージーは、生涯に著した230冊以上の書籍の中に糖尿病に関する記述を含めた。[ 33 ]
アヴィセンナ（980年～1037年）、またはイブン・シーナは、バグダッドのカリフの宮廷医師であり、医学の重要人物で、『医学典範』という包括的な医学百科事典を編纂した。彼の記述は糖尿病の臨床的特徴を詳細に説明し、この病気をアルブラブ（「水車」）およびザルク・エル・クリア（「腎臓の下痢」）と呼んだ。[ 29 ]彼は「異常な食欲と性機能の崩壊」および糖尿病の尿の甘い味を記録し、さらに衰弱を伴う糖尿病を他の原因による多尿と区別した。[ 29 ]彼はまた、糖尿病性壊疽について詳しく述べ、ルピナス、トリゴネラ（フェヌグリーク）、およびゼドリーの種子の混合物を使用して糖尿病を治療した。[ 34 ]
この時期の医学文献において糖尿病に関する記述が増加したことが指摘されている。[ 29 ]エクノヤンとナギー（2005）は、これは糖尿病の有病率の上昇を示していると推測している。他にも、記述の増加はより体系的な知識共有の実践の結果であるなど、他の解釈も可能である。
ユダヤ世界とイスラム世界の両方でその時代の著名な哲学者であり博学者であったマイモニデス（1135年頃- 1204年）は、20件以上の症例を見たことがあると主張した（ガレノスの2件とは対照的）。[ 29 ]
哲学者であり博学者でもあったアブド・アル＝ラティフ・アル＝バグダディ（1162年 - 1231年）は、糖尿病に関する論文（『糖尿病について』、140v-149r頁）を著した。[ 29 ] [ 35 ]
16世紀、パラケルスス（1493～1541）は糖尿病を「腎臓を刺激し」、過剰な排尿を引き起こす体質的な病気と表現した。彼は糖尿病患者の尿を蒸発させると、過剰な残留物が残ることを報告し、それを「塩」と呼んだ。 [ 9 ]しかし、彼は他の文脈では尿の甘さを味わうように勧めていたことが指摘されている。[ 29 ]
1674年、トーマス・ウィリスは『Pharmaceutice rationalis』の中で糖尿病患者の尿の甘味について言及した。[ 36 ] [ 37 ]これはユーラシア大陸各地で古くから観察されてきたことを繰り返したものだが、一般的には近代ヨーロッパの文脈で糖尿病患者の体液の糖分について明確に言及した最初の例と理解されている。しかし、糖尿病という用語が、その糖尿によって病状を特定するためにトーマス・ウィリスによって追加されたという主張とは異なり、この言葉は彼の糖尿病に関する章にはどこにも登場しない。[ 37 ]関連する資料から導き出せる検証可能な記述は、ウィリスが糖尿について詳しく述べたが、異なる種類の糖尿病を区別しなかったということである。特に、ウィリスは、この疾患が腎臓（「Reins」）に由来するという一般的な考えに反対し、代わりに「腎臓ではなく血液の病気」であると示唆した。彼はまた、この症状と特定の食習慣との関連性についても言及し、「主に、サイダー、ビール、または強いワインの熱心で過度な飲酒」を挙げた。[ 36 ]
尿中（尿糖）および血液中（高血糖）に糖が存在することは、18 世紀後半にロバート・ワイアット（1774 年）やマシュー・ドブソン（1776 年）を含む多くの医師の研究によって実証された。[ 33 ] [ 38 ]
1769年、ウィリアム・カレンは糖尿病患者の尿が「味気ない」ことに着目した。[ 39 ]
私自身、尿が完全に無味無臭の糖尿病患者に遭遇したことがあると思います。マーティン・リスター博士も同様の観察をされたようです。しかしながら、そのような症例は非常にまれであり、無味無臭の尿の方がはるかに一般的で、おそらくほぼ普遍的な現象であると私は確信しています。したがって、このような糖分を含む物質の存在は、特発性糖尿病の主要な要因であると考えるべきでしょう。
1788年、トーマス・コーリーは糖尿病患者の剖検に基づいた症例研究をロンドン医学雑誌に発表した。彼は患者の膵臓に結石や組織損傷の兆候が見られたことから、膵臓と糖尿病の関連性を示唆した。[ 40 ] [ 41 ] [ 42 ]この発見の重要性はその後100年間認識されなかった。
1794年、パヴィア大学のヨハン・ペーター・フランクは、患者が「腎臓の疾患状態によるものではない、糖分を含まない尿の異常に長い持続的な増加分泌」を特徴としていることを発見した。[ 43 ]彼はラテン語の「味のない」に由来する「尿崩症」という用語を導入した。フランクは、糖尿病と尿崩症の臨床的差異を記述した最初の医師としてしばしば認められている。[ 33 ]しかし、同様の記述の以前の例（例えばウィリアム・カレンによるもの）を考慮すると、この主張はさらなる検討に値する。1792年は「明白な」尿崩症が医学文献で初めて記述された年であると思われることが指摘されている。[ 39 ]
「糖尿病」という概念には、特に糖尿病と尿崩症では症状が大きく異なるため、曖昧さが残っていた。1843年、ウィリアム・プラウトは当時の糖尿病の一般的な概念を次のように的確に要約した。[ 39 ] [ 44 ]
糖尿病という用語は、単に尿量の増加を意味するものであり、その症状が顕著に現れるあらゆる疾患に適用される。しかし、この用語の一般的な使用は大きな混乱を招いてきた。利尿、すなわち多量の尿を伴うという偶然の状況を除いて、性質が全く異なる様々な疾患が、結果として互いに混同されてきたのである。今後このような混乱を防ぐため、私は糖尿病という用語を、尿が糖状である疾患に限定することを推奨する。したがって、私は糖尿病を、尿が糖状であることが特徴的な症状である疾患と定義する。
病態生理学とは、病気や怪我に関連する生理学的プロセスを指します。医学の歴史において、人間の解剖学がよりよく理解されるにつれて、病気もよりよく理解されるようになりました。15世紀と 16 世紀における解剖学の発展は、この学習の鍵となりました。解剖学者が人体の複雑な構造を詳細に調べるにつれて、病気に関連する病理学的構造、その原因と影響、および進行のメカニズムにより注意を払うようになりました。18 世紀までには、そのような病理学的観察の多くが教科書や雑誌に掲載されるようになりました。[ 45 ]この研究は、医療処置と介入の進歩の重要な基礎を築きました。
歴史的に、現代の「糖尿病」に関するさまざまな概念は、多尿、多渇、体重減少の一般的な組み合わせを説明してきました（糖尿病の歴史#初期の記述を参照）。過去数世紀にわたり、これらの症状は、病気の仕組みと、症例によってどのように異なる形で現れるかについての最新の理解と結び付けられてきました。[ 46 ]このセクションでは、さまざまな糖尿病の状態がよりよく理解されるようになったこれらの進展について概説します。
今日では、「糖尿病」という言葉は、一般的に糖尿病性疾患を指します。糖尿病性疾患は、摂取した糖の処理（グルコース代謝）に問題が生じる様々な疾患を包括する総称です。歴史的に見ると、この「糖尿病」は尿糖（糖尿）を伴う疾患として認識されてきました。
1683年、ヨハン・コンラート・ブルンナーによる外科的実験は、医学的ブレークスルーにつながりかけた。彼は隣人の猟犬の膵臓を切除し、多尿と多飲を引き起こした。ブルンナーは膵臓を切除した犬にこれらの典型的な症状を非常に明確に記述したが、糖尿病との関連性は示さなかった。[ 33 ] [ 47 ]
1788年、トーマス・コーリーは糖尿病患者の剖検に基づいた症例研究をロンドン医学雑誌に発表した。彼は患者の膵臓に結石と組織損傷の兆候を観察し、「膵臓の右端は非常に硬く、硬化しているように見えた」と記した。[ 41 ]糖尿病は「腎臓の病気ではない」という考えを考慮して、彼は「胃と消化に従属する臓器が消化力を維持していたならば、治癒が達成されたかもしれない」と示唆した。[ 40 ] [ 41 ] [ 42 ]その後の数十年間で、リチャード・ブライト（1831年）とフォン・レックリンハウゼン（1864年）も糖尿病患者の膵臓の肉眼的変化を報告した。[ 48 ]クロード・ベルナールは1849年から1856年の間に消化における膵液の機能を実証し、糖尿病の病態生理学における重要なつながりを明らかにした。[ 49 ]
1889年、ジョセフ・フォン・メリングとオスカー・ミンコフスキーは犬の膵臓を摘出し、その犬はすぐに糖尿病の症状を発症した。いくつかの記録によると、ミンコフスキーは上司のベルンハルト・ナウニンから、多尿に気づいたら尿中の糖を検査するように教えられたという。[ 50 ]また別の記録によると、実験室の助手が膵臓を摘出した犬の尿にだけハエが寄ることを指摘し、研究者たちは糖の検査をすることにしたという。最終的に、二人は尿中の糖を検査し、糖尿病との関連性を確認した。この出来事は、糖尿病における膵臓の役割の正式な発見として一般的に認められている。[ 49 ] [ 51 ]研究者たちは膵臓抽出物の入手に向けて研究を続けたが、抗糖尿病物質と思われる物質を得ることはできなかった。[ 9 ]
1893年、モンペリエのエドゥアール・エドンは2段階の膵臓切除術を行った。第1段階では、膵臓のほぼ全てを摘出し、膵液の供給を完全に遮断した。その後、膵臓の小さな残存部分を犬の皮膚の下に移植した。残存移植片も切除されるまで犬は糖尿病にならなかったため、エドンは膵臓には2つの機能があるに違いないという結論に至った。すなわち、外部分泌による消化と、血流に直接放出される内部分泌による炭水化物代謝である。後に臨床使用のためにインスリンを分離・精製したトロントのグループの一員であるジョン・マクラウドは、1913年の著書『糖尿病：その病理生理学』の中で、この発見を内部分泌の最も説得力のある証拠として引用した。[ 52 ]
また、1893年にエドゥアール・ラゲスは、 1869年にポール・ランゲルハンスが「小さな細胞の塊」と表現した膵臓のランゲルハンス島細胞が、消化において調節的な役割を果たしている可能性があると示唆した。 [ 53 ]これらの細胞は、最初の発見者にちなんでランゲルハンス島と名付けられた。 [ 49 ]その後まもなく、炭水化物代謝における膵臓の役割はランゲルハンス島に局在することが確立され、ユージン・リンゼイ・オピー（1901年）は糖尿病との関連でこのつながりを確認した。[ 54 ] [ 55 ] [ 56 ] 1909年、ベルギーの医師ジャン・ド・メイヤーは、ランゲルハンス島がこの代謝的役割を果たす物質を分泌するという仮説を立て、ラテン語のinsula （「島」）からインスリンと名付けた。エドワード・アルバート・シャーピー＝シェーファー卿は1916年に独自に同じことを提案したが、当時はデ・マイヤーが数年前に同じ提案をしていたことを知らなかった。[ 57 ]
膵臓の代謝における内分泌的役割、そしてインスリンの存在は、1921年から1922年にかけて、トロントのフレデリック・バンティング、チャールズ・ベスト、ジョン・マクラウド、ジェームズ・コリップを含む研究者グループが抽出物を分離・精製できたことでさらに明確になった。[ 58 ] [ 59 ]
1850年から1875年の間に、フランスの研究者アポリネール・ブシャールダとE.ランセルーは分類の必要性を認識しました。彼らは、痩せていて症状が重く、予後が悪く、剖検で膵臓病変が見られる糖尿病患者（痩せ型糖尿病）と、太っていて、人生の後半に軽症で発症し、低カロリー食を摂れば予後が良い糖尿病患者（太型糖尿病）を区別しました。[ 60 ]これらの記述は、アーユルヴェーダの医師スシュルタとチャラカ（西暦400～500年）が特定した2つのタイプに匹敵し、一方は若年層に関連し、もう一方は肥満に関連しています。[ 9 ]
ハロルド・パーシバル・ヒムズワースは1936年に、インスリン（注射によるものと膵臓由来のもの両方）に対する感受性に基づいて2種類の糖尿病を区別し、より明確な区別を確立した。[ 61 ] 1950年、RDローレンスは、糖尿病患者の中にはインスリンが不足している人とそうでない人がいることを観察した。フィリップ・ヒュー・ジョーンズは、1955年にジャマイカで研究中に、ローレンスの分類を明確にし、「1型」と「2型」の糖尿病という用語を作り出した。彼はまた、インスリン抵抗性のある若者に見られるよりまれな種類（その状態は2つのタイプに分類できない）にも注目した。彼はこの3番目のグループを「J型」と呼び、Jはジャマイカの頭文字をとった。[ 62 ] [ 63 ] [ 64 ] [ 65 ] [ 66 ] [ 67 ]
1型と2型という用語はしばらくの間忘れ去られていた。1976年、アンドリュー・カドワース が1型糖尿病と特定の遺伝子マーカーとの関連性を発見した後、これらの用語は復活し普及した。[ 64 ] [ 68 ]
1794年、ヨハン・ペーター・フランクは尿崩症を「腎臓の病態に起因しない、糖分を含まない尿の異常な分泌が長期間続く状態」と比較的明確に記述した。[ 69 ]これはその後1世紀にわたって一般的な認識であった。ウィリアム・オスラーは、教科書の初版（1892年）で、この疾患の病態生理を次のように要約した。「この疾患の性質は不明である。神経由来であることは疑いない。最も妥当な見解は、腎血管の血管運動障害によって持続的な腎うっ血が生じるというものである。」[ 70 ]
1912年、当時ブレスラウのオスカー・ミンコフスキーの部門で糖尿病の研究をしていたアルフレッド・エリック・フランクは、こめかみを撃って生き延びた男性の症例を観察し、下垂体との特定の関連性を報告した。モリス・シモンズも1913年に同じ関連性を指摘した。その後、下垂体病変に関連する尿崩症の症例を多数報告し、仮説上の関連性を支持する証拠が着実に蓄積された。[ 25 ] [ 71 ]
ジョージ・オリバーとエドワード・アルバート・シェーファーは、その内分泌機能を最初に記録した研究者の一人であった。 [ 72 ]しかし、20世紀の最初の20年間、下垂体抽出物の利尿作用と抗利尿作用に関する多くの矛盾する報告が、この分野に混乱をもたらした。[ 73 ] [ 74 ]利尿作用を報告した結果の一部は、腎臓への圧力と血流の増加によるものであり、下垂体後葉抽出物には抗利尿作用があるという点で、概ね合意に達した。 [ 75 ] 1920年代までに、蓄積された知見により、尿崩症は下垂体の障害であると定義された。[ 25 ]
両者の密接な関係を考えると、尿崩症の原因が下垂体か視床下部のどちらにあるのかが主な問題となった。 1920年、ジャン・カミュとギュスターヴ・ルシーは長年の研究をまとめ、下垂体はそのままにして視床下部を穿刺することで犬に多尿症を引き起こしたと報告した。 [ 76 ]これらの結果は後に他の多くの研究者によって再現された。その後数十年にわたり、「後葉ホルモン」がどこでどのように産生、輸送、貯蔵されるかについて、さまざまな競合する仮説が浮上した。最終的に1954年、ベルタとエルンスト・シャラーは、ホルモンは視床下部の細胞核で産生されると結論付けた。[ 71 ]
1850年頃から、尿崩症は遺伝性疾患である可能性が知られていた。1945年には、バソプレシンが家族性糖尿病患者の一部に効果がないことが指摘された。この手がかりに基づき、遺伝性尿崩症には2つのタイプが存在することがすぐに明らかになった。1947年、抗利尿ホルモン（ADH）不感受性型は腎性尿崩症（NDI）と命名され、ヘンレ係蹄と遠位尿細管の欠陥が原因とされた。その後、後天性のNDIも特定され、幅広い原因と関連付けられている。
妊娠性尿崩症は、妊娠後期および産褥早期に発症するまれな疾患の一種としても特定されている。[ 77 ]
1800年代半ば以前の糖尿病の治療法は、しばしば様々な成分の混合物、瀉血、アヘン（ウィリアム・オスラーは1915年にも言及している）から成っていた。20世紀まで主流だった別の治療法は、尿による栄養素の損失を補うために患者に余分な栄養を与えることだった。この治療法を受けた患者は、できるだけたくさん食べるように、時には大量の砂糖を食べるように勧められた。これは誤ったアドバイスであり、早死ににつながった。一方、医師たちが過食ではなく断食が糖尿病の症状を改善することに気づき始めたことで、糖尿病のコントロールにおいてより大きな成功を収めるようになった。食事制限の成功は、 1797年にジョン・ロロによって初めて報告され、その後、1870年にパリがドイツ軍に包囲された際の配給制中に患者の尿糖が消失したことを観察したアポリネール・ブシャールダによって報告された。砂糖不使用、低炭水化物食（自制心のない患者には身体拘束を伴う場合もある）がますます人気を集めた。[ 58 ] [ 78 ]
中でもフレデリック・マディソン・アレンの「飢餓ダイエット」は極めて質素な食事療法として悪名高かったが、寿命を延ばすことが示された。後にインスリン治療を受けた最初の患者の一人となったエリザベス・ヒューズ・ゴセットもアレンの患者の一人だった。[ 58 ] [ 79 ]
初期の糖尿病コントロールの限界は、胃が栄養代謝を完全に担っているという常識的な仮定に一部起因していた。生理学者が他の臓器の代謝的役割をよりよく理解するにつれて、彼らはこの病気の別の原因を仮説立て始めた。蓄積された証拠により、糖尿病の「原因」は膵臓、そしてその内分泌に局在することが確立された（参照：糖尿病の歴史#病態生理#膵臓の役割）。これらの発見は、歴史家マイケル・ブリスによれば、少なくとも400人の研究者によって、動物と人間の糖尿病を膵臓からの直接抽出物で治療しようとする試みを促した。[ 80 ]
1900 年代初頭、ゲオルク・ルートヴィヒ・ツルツァーは膵臓抽出物について広範な実験を行った。ウサギでの初期試験の後、彼は抽出物（アコマトールと名付けた）を人間に注射したが、効果は明らかではあったものの一貫性がなく、深刻な副作用が生じた。[ 81 ] [ 82 ] [ 83 ] [ 84 ]それでも彼は、まだ問題のある抽出物についてアメリカ特許を取得した。[ 81 ] [ 85 ]残念ながら、ツルツァーは膵臓の入手困難、資金不足、第一次世界大戦による中断のため、最終的に抽出物を精製することができなかった。[ 86 ] [ 87 ] [ 88 ] 1911年から1912年にかけてシカゴ大学で研究していたアーネスト・ライマン・スコットも有望な結果を得たが、研究を続けることを思いとどまらせられた。[ 81 ] [ 89 ] [ 90 ] [ 91 ]
1913年、当時炭水化物代謝と血糖挙動の分野で数年研究を続けていたジョン・マクラウドは、 『糖尿病：その病理生理学』で研究の現状をまとめた。彼は膵臓の内部分泌物があると結論づけたが、それが膵臓抽出物に決して含まれないかもしれないいくつかの理由を示唆した。[ 92 ] 1910年から1920年の間に、血糖値を測定する技術（グルコース検査）が急速に改良され、実験をより効率的かつ正確に行うことができるようになった。[ 93 ]これらの発展は、尿糖ではなく高血糖（高血糖症）が緩和すべき重要な状態であるという考え方を確立するのにも役立った。
1915年から1919年にかけてロックフェラー医学研究所で働いていたイスラエル・クライナーは、厳密な実験的対照を用いて、粉砕した膵臓溶液が血糖値に及ぼす影響について説得力のある結果を報告した。この結果は「理論的には糖尿病の起源に関する内分泌仮説を支持し」、「実際的には治療への応用の可能性を示唆した」。[ 93 ] [ 94 ] [ 95 ] [ 96 ] [ 97 ]彼は1919年にロックフェラー研究所を去る際に、理由ははっきりしないが、この研究を中止した。[ 98 ]抗糖尿病因子の探索におけるもう一人の著名な人物であるルーマニアの科学者ニコラエ・パウレスクは、1916年にクライナーのものと似た、わずかに塩分を含む膵臓溶液を用いた実験を開始した。ブカレストの戦いと戦後の混乱によって中断された後、彼は1920年と1921年にフランス語で最初の結果を発表した。[ 99 ] [ 100 ] [ 101 ] [ 102 ] [ 103 ]彼の抽出物は、試験した犬の血糖値と尿糖値を明らかに低下させたが、生理食塩水のみの投与では再現できないような即効性のある効果は、彼のヒト患者（直腸注射による）にはなかった。パウレスクは、彼の溶液（彼が「パンクレイヌ」と呼んだもの）と製造方法についてルーマニアの特許を取得したが、翌年は資金不足のため研究をそれ以上進めることはできなかった。[ 104 ]
1920 年 10 月、フレデリック・バンティングは、オンタリオ州ロンドンのウェスタン大学で生理学の学生に講演する予定だった講演の準備中に、炭水化物代謝に興味を持ちました。彼は、膵臓結石が主膵管を閉塞したが、ほとんどの膵島細胞が無傷で生き残った患者の剖検を報告したモーゼス・バロンの記事に出会いました。 [ 105 ]バンティングはその年の 10 月 31 日に、自分の考えを記述したメモを書きました。「犬の膵管を結紮する。腺房が退化して膵島が残るまで犬を生かしておく。これらの内分泌物を分離して、糖尿症 [ sic ] を軽減する」[ 106 ] [ 107 ] 1920 年 11 月 8 日、バンティングはトロント大学の生理学の上級教授であるジョン・マクラウドに会い、膵臓の内分泌に関する研究プロジェクトを立ち上げることができるかどうかを尋ねました。バンティングは生理学研究の経験がなく、その分野に関する知識も浅かった。それにもかかわらず、マクラウドは多少興味を持ち、バンティングの研究室で働くという彼の申し出を受け入れた。マクラウドが何に興味を持ったのかという点から、マイケル・ブリスは次のように考えている。[ 108 ]
ここでは推測が許される。なぜなら、マクラウドが文献をどの程度知っていたかはある程度分かっているからだ。彼とバンティングが移植について話し合っていたのか、抽出について話し合っていたのかはともかく、マクラウドが「これまで試みられたことがない」[ e ]として魅力的に感じたのは、変性または萎縮した膵臓で実験するというアイデアだったに違いない。膵管を結紮して腺房組織の変性や萎縮を引き起こすというアイデア自体は目新しいものではなく、あらゆる研究者がすでにこれを行っていた。しかし、彼らの関心は、膵臓のさまざまな構成要素で起こる変性の相対量、特に腺房細胞と膵島細胞の相対的な変化を測定することにほぼ限定されていた。完全に変性した膵臓を使って移植片を準備したり、抽出液を投与したりしようとした者は誰もいなかった。しかし理論的には、もし内分泌物が存在し、それがランゲルハンス島から分泌され、導管結紮後に変性したのはランゲルハンス島ではなく腺房細胞であり、さらに他の2、3の条件が満たされていれば、興味深い結果が得られるかもしれない。たとえ結果が陰性であったとしても、完全性という観点からも、ずっと以前に試みるべきだった種類の実験である。
バンティング、マクラウド、そして学生助手チャールズ・ベストは、 1921年5月17日に最初の実験を開始した。[ f ] [ 109 ] [ 110 ] 6月14日、マクラウドはスコットランドへ出発し、夏の間遠隔で助言を行い、9月21日に帰国した。[ g ]この間、バンティングとベストは、結果はまちまちだったものの、有望な結果を得た。彼らは、内分泌を得るためには外分泌を避ける必要があるという仮説（数か月後に彼ら自身の研究によって反証された）から始めたため、最初は変性した膵臓を使用し、次に屠殺場から入手した胎児の膵臓を使用した。 [ h ]膵臓抽出物は外分泌（消化）を除去しなくても使用できることが明らかになったため、1921年12月までに進歩が加速した。[ 111 ]
グループが臨床試験の準備を進める中、生化学者のジェームズ・コリップがバンティングの要請でチームに加わり、ヒトへの注射用に抽出物を精製するのを手伝った。1922年1月23日、レナード・トンプソンはトロント総合病院でコリップの抽出物による治療に成功した。1922年2月までにさらに6人の患者が治療を受け、生活水準が急速に改善した。[ 112 ]インスリンの初期投与を受けた著名な患者には、エリザベス・ヒューズ[ 113 ] [ 114 ] [ 115 ] [ 116 ] 、コンスタンス・コリアー[ 117 ] [ 118 ] 、ジェームズ・D・ヘイブンズ[ 119 ] [ 120 ] 、セオドア・ライダー[ 121 ]などがいる。1922年4月、トロントのグループはこれまでのすべての研究をまとめた論文を共同で執筆し、抽出物を正式に「インスリン」と命名することを提案した。[ 122 ] 1923 年 10 月、バンティングとマクラウドは、オーガスト・クローグの推薦に基づき、「インスリンの発見とその臨床的および生理学的特性の探求」によりノーベル生理学賞を受賞した。 [ 123 ] [ 124 ] [ 125 ]バンティングとマクラウドは、それぞれベストとコリップと賞を共同受賞したことを公表した。[ 126 ] [ 127 ] [ 128 ] [ 129 ]
その夏、バンティングと協力医師による治療能力を高めるため、トロント総合病院に糖尿病クリニックが設立された。 [ 130 ] [ 131 ]非営利のコナート研究所は、研究者と協力して生産規模を拡大した。[ 132 ]限界に達すると、トロントは1922年5月からイーライリリー社と契約を結んだが、同社の商業的な性質については多少の注意を払っていた（インスリン#特許を参照）。[ 133 ] [ 134 ] [ 135 ]
1923年にフレデリック・バンティングとジョン・マクラウドに授与されたノーベル生理学賞（それぞれチャールズ・ベストとジェームズ・コリップと共同受賞）は、「インスリンの発見」の功績は誰に帰属するのかという論争を引き起こした。[ 136 ] [ 137 ]発見に関する初期の大量複製された記述は、バンティングとベストの業績を強調し、マクラウドとコリップの貢献を脇に追いやることが多かった。[ 138 ] [ 139 ]このような偏った記述は、文書証拠の入手が限られていたことと、研究者の功績を主張することに対する態度の継続的な違いのために続いた。バンティング（1941年没）とベスト（1978年没）は、生前、マクラウド（1935年没）とコリップ（1965年没）よりも、この研究への貢献を強調することに積極的で、ある意味ではより明白な立場にあった。[ 140 ]しかし、抽出物が精製される前の二人の初期の研究のみを優先するという基準は、1960年代と1970年代に、同年（ニコラエ・パウレスク）またはそれ以前の成功（ジョージ・ルートヴィヒ・ズエルツァー、イスラエル・クライナー）に注目が集まるにつれて、それ自体が課題に直面することになる。[ 136 ]
あらゆる科学的探求の分野に共通することだが、「治療に使えるインスリン製剤の発見」[ 141 ]は、チームメンバーの共同作業によって可能となり、先行研究者の洞察に基づいていた。1954年、トロントでの発見よりもはるか以前から糖尿病と膵臓に生涯関心を持っていたアメリカ人医師ジョセフ・H・プラットは、バンティングとベストの欠陥のある実験と粗抽出物を改良したマクラウドとコリップの貢献を「再評価」した[ 141 ] 。1978年にベストが亡くなり、トーマス・フィッシャー稀覯本図書館を通じて完全な文書（バンティングの論文やマクラウドの出来事の記述を含む）が入手可能になった後、歴史家のマイケル・ブリスはインスリンの発見を取り巻く出来事の包括的な記述をまとめた。[ 58 ] [ 142 ] [ 143 ]特に、ブリスの記述は、1923年の決定に至るまでの候補者推薦とノーベル賞委員会の調査を検証している。[ 144 ]
1922年、メトホルミンは2型糖尿病の治療薬として開発された。
インスリンとメトホルミンの初期開発以来のその他の注目すべき発見には、次のものがあります。[ 145 ]
1980年、米国のバイオテクノロジー企業ジェネンテック社は、生合成ヒトインスリンを開発しました。このインスリンは、遺伝子操作された細菌（合成ヒトインスリンを合成するためのヒト遺伝子を持つ細菌）から分離され、大量のインスリンを生産します。精製されたインスリンは、糖尿病患者が使用するために薬局に流通されます。当初、この開発は医療専門家によって臨床的に意義のあるものとは見なされていませんでした。しかし、1996年までに、この初期のバイオテクノロジー開発に基づいて、吸収、分布、代謝、排泄（ADME）特性が大幅に改善されたインスリンアナログが登場し、臨床的に意義のあるものとなりました。
2005年、アメリカドクトカゲ 由来の2型糖尿病治療薬が食品医薬品局によって承認された。[ 150 ]このトカゲの毒には、インスリン放出経路の1つを活性化するエキセンジン4が含まれている。[ 151 ]
1913年、イタリア（A. FariniとB. Ceccaroni）とドイツ（R. Von den Velden）の研究者らは、下垂体後葉から抽出した物質の抗利尿作用を報告した。この作用に関与するホルモンは後に単離され、バソプレシンと名付けられた。尿崩症の病態生理がさらに解明される一方で、これらの発見により、医師が疾患をコントロールできるようになる比較的単純で効果的な治療法が可能になった。抽出物の様々な製剤が製造され、 20世紀を通じて製薬業界によって市販された。 [ 71 ]
1928年、オリバー・カムとその同僚は、下垂体抽出物に2つの活性成分があると提唱した。1つは抗利尿作用と昇圧作用を持つもの（バソプレシン）、もう1つは子宮収縮作用を持つもの（オキシトシン）である。1947年から1954年にかけての一連の画期的な業績は、ノーベル化学賞（1955年）の受賞に結びつき、ヴァンサン・デュ・ヴィニョーはオキシトシンとバソプレシンを単離、配列決定、合成した。[ 77 ]現在、合成および改変されたバソプレシンがこの疾患の治療に使用されている。[ 71 ]
{{cite book}}:|journal=無視されました (ヘルプ){{cite book}}:|work=無視されました (ヘルプ)1922年4月、パウレスコはパンクレイネとその製造方法に関するルーマニア特許を申請した。彼は特許を取得したが、翌年、明らかに資金不足に悩まされ、研究はそれ以上進展しなかった。(p.126) – 引用(p.268): ノーベルアーカイブ、雑多な書簡、1923年、パウレスコからノーベル委員会へ、1923年12月21日。
電報 – CHベスト様、エリオット・ジョスリン博士宛 – ノーベル賞の評議員会はマクラウドと私に賞を授与しました。あなたはいつも私の分かち合いを共にしています。 – フレッド