ビグアニド

ガレガ・オフィシナリス（フレンチライラック）は、何世紀にもわたって糖尿病の治療に使われてきました。 ^{[ 5 ]} 1920年代には、ガレガ抽出物からグアニジン化合物が発見されました。動物実験では、これらの化合物が血糖値を低下させることが示されました。毒性の低い誘導体であるシンサリンAとシンサリンBは糖尿病の治療に使われていましたが、インスリンの発見後、その使用は減少しました。ビグアニドは1950年代後半に2型糖尿病の治療に再び導入されました。当初はフェンホルミンが広く使われていましたが、時に致命的な乳酸アシドーシスを引き起こす可能性があったため、ほとんどの薬局方から削除されました（米国では1978年）。 ^{[ 6 ]}メトホルミンははるかに優れた安全性プロファイルを持ち、世界中で薬物療法に使われる主要なビグアニド薬です。

ビグアニド系薬剤の作用機序は完全には解明されておらず、メトホルミンについても多くの作用機序が提唱されている。

ビグアニド系薬剤は、スルホニル尿素系薬剤やメグリチニド系薬剤などの他の血糖降下薬とは異なり、インスリンの分泌に影響を与えません。そのため、2型糖尿病患者に有効であり、1型糖尿病患者においてもインスリン療法と併用することで効果を発揮します。

主に2型糖尿病の治療に用いられるメトホルミンは、生体内でのインスリン感受性を高め、血漿グルコース濃度の低下、グルコース取り込みの増加、および糖新生の減少をもたらすと考えられている。

しかし、高インスリン血症においては、ビグアニド系薬剤は血漿中の空腹時インスリン値を低下させる可能性がある。その治療効果は、肝臓における糖新生を抑制し、結果として血糖値を低下させる作用に基づいている。また、ビグアニド系薬剤は、体内の細胞が血流中に既に存在するブドウ糖をより吸収しやすくする作用もあり、これも血漿中のブドウ糖値を低下させる要因となる。

ビグアニドは銅と相互作用することが示されており、特にミトコンドリア内で、銅の2+酸化状態（Cu(II)）をキレート化することで細胞代謝を阻害する。^{[ 7 ]}

最も一般的な副作用は下痢と消化不良で、患者の最大30%に発生します。最も重要で深刻な副作用は乳酸アシドーシスであるため、メトホルミンは進行した慢性腎臓病には禁忌です。メトホルミンを開始する前に腎機能を評価する必要があります。フェンホルミンとブホルミンはメトホルミンよりもアシドーシスを引き起こしやすいため、事実上メトホルミンに置き換えられています。ただし、メトホルミンを他の薬剤と併用した場合（併用療法）、低血糖などの副作用が発生する可能性があります。