性決定領域Yタンパク質

SRYは、 SOXファミリーの一員であるX染色体結合遺伝子SOX3の遺伝子重複から生じた可能性がある。^{[ 10 ] [ 11 ]}この重複は、単孔類と真獣類の分岐後に起こった。単孔類はSRYを欠いており、その性染色体の一部は鳥類の性染色体と相同性を共有している。^{[ 12 ]} SRYは急速に進化する遺伝子であり、性決定は動物界内で高度に保存された現象ではないため、その制御を研究することは困難であった。^{[ 13 ]}性決定プロセスでSRYを使用する有袋類と胎盤類でさえ、 SRYの作用は種によって異なる。^{[ 11 ]}遺伝子配列も変化しており、遺伝子のコアである高移動度グループ（HMG）ボックスは種間で保存されているが、遺伝子の他の領域は保存されていない。^{[ 11 ]} SRYは、ヒトY染色体上の遺伝子のうち、元のY染色体から生じたことが示されている4つの遺伝子のうちの1つです。^{[ 14 ]}ヒトY染色体上の他の遺伝子は、元のY染色体と融合した常染色体から生じました。 ^{[ 14 ]}

SRY は他のモデル生物の性決定遺伝子とはほとんど共通点がないため、マウスがその研究に利用できる主なモデル研究生物です。哺乳類種間でもタンパク質配列の保存性がほとんどないため、その制御を理解することはさらに複雑です。マウスと他の哺乳類で唯一保存されているグループは、DNA 結合に関与する HMG ボックス領域です。この領域の変異は性転換を引き起こし、反対の性別が産生されます。^{[ 15 ]}保存性がほとんどないため、SRYプロモーター、制御要素、および制御はよく理解されていません。関連する哺乳類グループ内では、翻訳開始部位から上流の最初の 400〜600塩基対(bp)内に相同性があります。ヒトSRYプロモーターの in vitro 研究では、 SRYプロモーター機能には翻訳開始部位から上流の少なくとも 310 bp の領域が必要であることが示されています。 3つの転写因子、ステロイド生成因子1（SF1）、特異性タンパク質1（Sp1転写因子）、およびウィルムス腫瘍タンパク質1（WT1）がヒトプロモーター配列に結合すると、SRYの発現に影響を与えることが示されている。^{[ 15 ]}

プロモーター領域には、調節部位として機能する -150 と -13 の 2 つの Sp1 結合部位があります。Sp1 は GC リッチなコンセンサス配列に結合する転写因子であり、SRY結合部位の変異は遺伝子転写の 90% 減少につながります。SF1 の研究は、より明確な結果をもたらしていません。SF1 の変異は性転換につながる可能性があり、欠失は生殖腺の発達不全につながる可能性があります。しかし、SF1 がSR1プロモーターと直接どのように相互作用するかは明らかではありません。^{[ 16 ]}プロモーター領域には、ATG コドンから -78 bp と -87 bp の 2 つの WT1 結合部位もあります。WT1 は、4 つの C 末端亜鉛フィンガーと N 末端の Pro/Glu リッチ領域を持つ転写因子であり、主に活性化因子として機能します。亜鉛フィンガーの変異または WT1 の不活性化は、雄の生殖腺のサイズの減少をもたらします。遺伝子の欠失は完全な性転換をもたらしました。 WT1がSRYの発現を上方制御する仕組みは明らかではないが、いくつかの研究では、WT1がメッセージ処理の安定化に役立つと示唆されている。^{[ 16 ]}しかし、この仮説には複雑な点がある。WT1は、男性発生の拮抗因子であるDAX1の発現にも関与しているからである。DAX1は、用量感受性性転換、副腎低形成臨界領域、染色体X、遺伝子1の略である。マウスでは、DAX1のコピーが1つ増えると性転換が起こる。DAX1の機能はまだ明らかになっておらず、SRY転写の不安定化やRNA結合など、さまざまな経路が示唆されている。男性発生の抑制に関する研究から、DAX1がSF1の機能に干渉し、その結果、コアプレッサーをリクルートすることでSRYの転写を阻害する可能性があるという証拠がある。^{[ 15 ]}

GATA結合タンパク質4（GATA4 ）とFOG2がプロモーターに結合することでSRYの活性化に寄与するという証拠もある。これらのタンパク質がどのようにSRY転写を制御するかは明らかではないが、FOG2とGATA4の変異体ではSRY転写レベルが著しく低下する。^{[ 17 ]} FOGはDNAに結合できる亜鉛フィンガーモチーフを持っているが、FOG2とSRYの相互作用の証拠はない。研究によると、FOG2とGATA4はヌクレオソームリモデリングタンパク質と結合し、それが活性化につながる可能性がある。^{[ 18 ]}

SRYタンパク質は3つの主要な領域から構成されています。中央領域には、核局在化配列を含み、DNA結合ドメインとして機能する高移動度グループ（HMG）ドメインが含まれます。C末端ドメインには保存構造がなく、N末端ドメインはリン酸化されてDNA結合が強化されます。^{[ 16 ]}このプロセスは、核局在化シグナル領域のアセチル化によるSRYの核局在化から始まり、これによりインポーチンβとカルモジュリンがSRYに結合し、核への輸送が促進されます。核内に入ると、SRYとSF1（ステロイド生成因子1、別の転写調節因子）が複合体を形成し、セルトリ細胞前駆細胞におけるSox9遺伝子の精巣特異的エンハンサー要素であるTESCO（精巣特異的エンハンサーSox9コア）に結合します。TESCOはSox9遺伝子の転写開始部位の上流に位置しています。^{[ 7 ]}具体的には、SRYのHMG領域がDNA標的配列のマイナーグルーブに結合し、DNAを曲げてほどきます。この特定のDNA「構造」の確立により、Sox9遺伝子の転写が促進されます。^{[ 16 ]}セルトリ細胞の核内では、SOX9はAmh遺伝子とプロスタグランジンD2合成酵素（Ptgds）遺伝子を直接標的とします。SOX9がAmhプロモーター近傍のエンハンサーに結合するとAmhの合成が可能になり、 SOX9がPtgds遺伝子に結合するとプロスタグランジンD2（PGD ₂ ）の産生が可能になります。SOX9の核への再侵入は、PGD ₂によって行われる自己分泌または傍分泌シグナル伝達によって促進されます。^{[ 19 ]}その後、SOX9タンパク質は、SOX9が自身の転写因子として作用し、大量のSOX9の合成につながる正のフィードバックループを開始します。 ^{[ 16 ]}

SF-1タンパク質単独では、尿生殖隆起に沿ったXXおよびXY両性分化能を有する生殖腺細胞の両方において、SOX9遺伝子の転写は最小限にとどまります。しかし、SRY-SF1複合体がSOX9上の精巣特異的エンハンサー（TESCO）に結合すると、XY生殖腺においてのみ遺伝子の発現が著しく亢進し、XX生殖腺における転写はごくわずかになります。この亢進の一部は、SOX9自体が正のフィードバックループを介して行います。SRYと同様に、SOX9はSF1と複合体を形成してTESCOエンハンサーに結合することで、XY生殖腺におけるSOX9の発現がさらに促進されます。他の2つのタンパク質、FGF9（線維芽細胞増殖因子9）とPDG2（プロスタグランジンD2）も、この亢進を維持します。これらのタンパク質の正確な経路は完全には解明されていませんが、精巣の発達に必要なレベルでSOX9の発現を継続させるために不可欠であることが証明されています。^{[ 7 ]}

SOX9とSRYは、生殖腺内の支持細胞前駆細胞がセルトリ細胞へと細胞自律的に分化し、精巣の発達が始まる役割を担っていると考えられている。生殖腺の中心にあるこれらの初期セルトリ細胞は、発達中のXY生殖腺全体に広がるFGF9の波の起点となり、SOX9の発現上昇を介してセルトリ細胞のさらなる分化につながると考えられている。^{[ 20 ]} SOX9とSRYは、精巣の発達の後の多くのプロセス（ライディッヒ細胞の分化、性索形成、精巣特異的血管の形成など）にも関与していると考えられているが、その正確なメカニズムは不明である。^{[ 21 ]}しかし、PDG2が存在する場合、SOX9はAmh（抗ミュラー管ホルモンをコードする）に直接作用し、XXマウスの生殖腺で精巣形成を誘導できることが示されており、精巣の発達に不可欠であることが示されている。^{[ 20 ]}

SRYはアンドロゲン受容体と相互作用することが示されており、XY核型で機能的なSRY遺伝子を持つ個体は、根底にあるアンドロゲン不応症候群（AIS）のために外見上は女性の表現型を示すことがある。^{[ 29 ]} AISの個体は、アンドロゲン受容体遺伝子の欠陥のためにアンドロゲンに適切に反応することができず、影響を受けた個体は完全なAISまたは部分的なAISを示すことがある。^{[ 30 ]} SRYはまた、男性が女性よりも統合失調症やパーキンソン病などのドーパミン関連疾患を発症しやすいという事実にも関連している。SRYは、運動と協調を制御する脳からの信号を運ぶ神経伝達物質であるドーパミンの濃度を制御するタンパク質をコードしている。^{[ 31 ]}マウスの研究では、SRYによってコードされる転写因子であるSOX10の変異が、マウスの優性巨大結腸症の状態と関連していることが示されている。^{[ 32 ]}このマウスモデルは、SRYとヒルシュスプルング病、またはヒトの先天性巨大結腸との関連性を調査するために使用されています。^{[ 32 ]} SRYがコードする転写因子SOX9とキャンポメリア異形成（CD）との関連性もあります。 ^{[ 33 ]}このミスセンス変異は軟骨形成、つまり軟骨形成の過程の欠陥を引き起こし、骨格CDとして現れます。^{[ 34 ]} CDと診断された46,XY個体の3分の2は、男性から女性への性転換が変動します。^{[ 33 ]}

この発見の最も物議を醸した用途の 1 つは、 1992 年に国際オリンピック委員会によって導入されたシステムの下でのオリンピック競技大会での性別確認の手段でした。SRY 遺伝子を持つ選手は女性として参加することが許可されませんでしたが、1996 年の夏季オリンピックでこれが「検出された」すべての選手は偽陽性と判断され、失格にはなりませんでした。具体的には、この大会では、8 人の女性参加者 (合計 3387 人中) が SRY 遺伝子を持っていることが判明しました。しかし、遺伝的状態をさらに調査した結果、これらの選手はすべて女性であることが確認され、競技に参加することができました。これらの選手は、SRY 遺伝子を持っているにもかかわらず、部分的または完全なアンドロゲン不応症であることが判明し、外見上は女性として表現されました。 ^{[ 35 ]} 1990 年代後半には、米国医師会を含む米国の多くの関連専門学会が、使用されている方法は不確実で効果がないとして、性別確認の廃止を求めました。^{[ 36 ]}染色体スクリーニングは2000年の夏季オリンピックで廃止されたが、^{[ 36 ] [ 37 ] [ 38 ]}その後、ホルモンレベルに基づく他の形式の検査が導入された。^{[ 39 ]} 2025年3月、世界陸上競技連盟は、性別適格性を確認するために頬粘膜スワブ検査を実施し、特にSRY遺伝子を調べると発表したが、これは適格性を判断するための最初のスクリーニングに過ぎず、 CAISまたはスワイアー症候群の個人が女性競技から自動的に除外されることはないとした。^{[ 9 ]}

2026年3月26日、IOCは唾液、頬粘膜、または血液サンプルを使用して、女子競技の出場資格を判定するための1回限りのSRY遺伝子検査の使用を再開した。^{[ 40 ] [ 41 ]}

性決定、SRY遺伝子、およびそのタンパク質の研究において過去数十年にわたり進歩が見られてきたにもかかわらず、これらの分野における理解をさらに深めるための研究は依然として続けられている。性決定分子ネットワークにおいて特定する必要のある因子が残っており、他の多くのヒト性転換症例に関与する染色体変化もまだ不明である。科学者たちは、様々な発生段階における生殖隆起遺伝子のマイクロアレイスクリーニング、マウスにおける性転換表現型の突然変異スクリーニング、およびクロマチン免疫沈降法を用いた転写因子が作用する遺伝子の特定などの技術を用いて、追加の性決定遺伝子の探索を続けている。^{[ 16 ]}

SRY遺伝子のノックアウトモデルの一つはブタで行われた。CRISPR技術を用いて雄ブタのSRY遺伝子をノックアウトした。CRISPR技術の標的はSRY遺伝子上の高移動度グループであり、SRYタンパク質配列にフレームシフト変異を引き起こす。この研究では、SRYのノックアウトにより内外生殖器が逆転することが示された。生まれた子ブタは遺伝的には雄であったが、雌の生殖器を発現した。しかし、子ブタの生殖器系は成熟せず、性的に成熟することもなかった。^{[ 42 ]}マウスで行われた別の研究では、TALEN技術を用いてSRYノックアウトモデルを作製した。これらのマウスは外生殖器と内生殖器を発現し、血中テストステロン濃度も正常な雌レベルであった。^{[ 43 ]}これらのマウスはXY染色体を持っていたにもかかわらず、生殖能力は低下していたものの、正常な発情周期を示した。これらの研究はいずれも、SRYが精巣やその他の男性生殖器官の発達において果たす役割を明らかにした。

CRISPR-Cas9技術は、XX個体にSRY遺伝子を挿入するために使用され、遺伝的には雌でありながら表現型は雄である生物を作り出しました。精巣の誘導には、わずか14キロベースのゲノムDNA断片のみが必要です。この改変は、遺伝子ドライブと組み合わせることで不妊を誘導し、好ましくない種や侵入種の個体数制御に役立てることができます。ただし、このノックインを利用するには、SRY遺伝子を17番染色体（常染色体）に転座させるのが最も効率的です。これらの遺伝子組み換え種は野生に放たれ、自然個体群と交配することで、主に雄の子孫が生まれ、繁殖率が低下します。常染色体へのSRYノックインではSRY遺伝子の遺伝率は75%ですが、17番染色体のt複合体に挿入すると90%の遺伝率が得られます。^{[ 44 ]}哺乳類ではこれまで成功していなかったが、最近の研究では、過去30年間単一のエクソンしか含まれていないと考えられていたが、SRY-Tと名付けられた2番目のSRYエクソンが発見された。^{[ 45 ]}