DSCAM

DSCAMとDscamはどちらもダウン症候群細胞接着分子の略語です。^{[ 5 ]}ヒトでは、DSCAMは複数のタンパク質アイソフォームのうちの1つをコードする遺伝子を指します。^{[ 6 ]}

ダウン症候群（DS）は、 21トリソミーによって引き起こされる知的障害を伴う最も一般的な先天性疾患です。DSCAMはDSの発症に重要な役割を果たしており、発達中の神経系で発現し、胎児の脳で最も高い発現レベルを示します。発達中の胎児の中枢神経系でDSCAMが過剰発現すると、ダウン症候群を引き起こします。

ショウジョウバエのDscamタンパク質の相同体は、4つの可変エクソンクラスター（それぞれ12、48、33、2の選択肢）から生じる38,016のアイソフォームを持つ^{[ 7 ] 。 [ 5 ]}比較すると、ショウジョウバエのゲノム全体には15,016個の遺伝子しかない。ショウジョウバエのDscam1遺伝子の選択的スプライシングによるアイソフォームの多様性により、ハエのすべてのニューロンは細胞表面に独自のDscamタンパク質セットを表示することができる。Dscamの相互作用は、正常な神経回路の発達に不可欠なニューロンの自己回避機構を刺激する。 ^{[ 8 ]}

DSCAMタンパク質の構造は保存されており、後口動物と前口動物の間でアミノ酸配列の同一性は約20%以上であり、祖先相同遺伝子を仮定すると、DSCAM遺伝子の起源は6億年以上前である。それ以来、DSCAM遺伝子は脊椎動物 と昆虫で少なくとも1回重複している。^{[ 9 ] [ 10 ]}

DSCAMは、ダウン症候群において重要な役割を果たすことが知られているヒト染色体バンド21q22内に存在するタンパク質を特徴づける試みの中で最初に同定されました。 ^{[ 11 ]}ダウン症候群細胞接着分子という名称は、1)染色体上の位置、2)発達中の神経組織における適切な（正常な）発現、3)他の細胞接着分子（CAM）に関連するIg受容体としての構造など、複数の理由から選ばれました。^{[ 12 ]}

DSCAM遺伝子は、DSクリティカル領域で同定されています。Dscamは膜貫通タンパク質であり、細胞接着分子の免疫グロブリン（Ig）スーパーファミリーのメンバーであると予測されています。発達中の神経系で発現しており、胎児の脳で最も高い発現レベルが見られます。この遺伝子が発達中の胎児中枢神経系で過剰発現すると、ダウン症候群を引き起こします。細胞表面および細胞外マトリックスの多様な糖タンパク質は、操作的に「接着分子」と呼ばれ、神経系の発生、維持、再生における細胞間相互作用の特定に重要です。^{[ 13 ]}

別のDSCAM様遺伝子であるDSCAML1は、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群およびヤコブセン症候群に関連する遺伝子座である染色体バンド11q23に位置している。^{[ 14 ]}

節足動物では、DSCAM の遺伝子構造に興味深い変化が生じており、エクソンの重複が何度か起こり、3 つの大きなタンデム アレイが生成され、それが選択的にスプライシングされている。^{[ 5 ]}アレイ内の個々のエクソン配列の選択的スプライシングは、相互排他的かつ組み合わせ的に起こり、数万の Dscamアイソフォームの発現を可能にしている。節足動物のゲノムでは、これら 3 つの大きなエクソン アレイは、第 2 および第 3 Ig ドメインのN 末端半分と完全な Ig7 ドメインをコードしている。 ^{[ 10 ] [ 5 ] [ 15 ] [ 16 ]}これらのアイソフォームの構造の違いにより、結合相互作用に違いが生じる。 2 つのD. melanogasterアイソフォーム (最初の 4 つの Ig ドメインのみ)、D9.9 および D1.34 ( PDB : 2V5R、2V5S ​)の結晶構造は、結合エピトープ、二量体化界面、およびコンフォメーションに大きな違いがあることを示している。違いの大部分は Ig3 ドメイン ループに見られる。^{[ 17 ]}

遺伝子とその産物の相同性を比較することは、進化経路全体にわたる系統発生関係を理解する上で不可欠です。1種のDSCAMから数千ものアイソフォームが生成されることに加えて、DSCAMは種を超えた多様な相同性も示しています。以下に、ダウン症候群接着分子の相同遺伝子として同定された遺伝子、mRNA転写産物、およびタンパク質を示します。

多くの神経受容体と同様に、Dscamタンパク質は複数の機能を持ち、相互作用するリガンドの種類に応じて、反発作用と誘引作用の両方の役割を果たします。

多くのIgスーパーファミリー分子は同種および異種結合し、Dscam/DSCAMタンパク質も例外ではありません。脊椎動物のDSCAMおよびDSCAML1は同種結合（すなわち、DSCAM–DSCAMまたはDSCAML1–DSCAML1であり、DSCAM–DSCAML1ではない）することが示されているだけでなく、^{[ 13 ] [ 25 ]}細胞型特異的で相互排他的な発現パターンも持っています。^{[ 25 ] [ 31 ]}代替エクソンの組み合わせ使用により、ショウジョウバエDscamの同種結合特異性は数万の潜在的なホモ二量体に増幅されます。^{[ 26 ] [ 32 ]}生化学的アッセイ（細胞間およびビーズ対細胞結合アッセイ）を使用して、アイソフォーム特異的なホモ二量体化が顕著な結合特異性で起こることが実証されました。これは、Dscamの多様性が18,000種類以上の異なるホモダイマーを生み出す可能性があることを示している。^{[ 12 ]}

ヒトの発達と疾患における Ig-CAM の役割は、解明され始めたばかりである。DSCAM に関しては特に興味深い。DSCAM は、ダウン症候群の神経認知障害やその他の欠陥に重要な領域である 21 番染色体にマッピングされ^{[ 11 ] [ 33 ]} 、DSCAML1 は、欠失が11q 欠失症候群と関連する領域である 11 番染色体にマッピングされる。これにより、神経認知障害や、精神運動発達遅滞、斜視、内眼角贅皮、眼間開離、鯉のような上唇、低位異形耳介、心臓欠陥など、ダウン症候群に見られるものと同様の他の欠陥のサブセットが生じる^{[ 31 ] [ 34 ]} 。DSCAMの発現レベルは、ダウン症候群の脳で 20% 以上増加している。^{[ 35 ]}潜在的な神経形態形成因子としてのアイデンティティと、大脳皮質および小脳皮質の発生の初期段階からの発現を考慮すると、このレベルの DSCAM 過剰発現が、DS の出生前および出生後の欠陥、特に大脳および小脳の低形成と樹状突起樹の異常に寄与している可能性を示唆することは不合理ではない。^{[ 12 ] [ 36 ]}さらに、DSCAM 過剰発現が DS に見られる皮質層形成の欠陥に寄与する役割^{[ 37 ]}は、リーリンやLIS1など、カハール・レチウス細胞によって発現される他の遺伝子の破壊が、神経芽細胞の移動と皮質層形成に深刻な欠陥を引き起こすという事実によって裏付けられている。^{[ 38 ] [ 39 ]}

先天性心疾患（CHD）の研究では、DSCAMと他の遺伝子の多遺伝子効果を調査した。正常な生理条件下では、ショウジョウバエではDSCAMとCOL6A2が共同で細胞外マトリックス接着を媒介する。しかし、ショウジョウバエとマウスの心臓でDSCAMとCOL6A2を過剰発現させると、心房中隔欠損や心肥大などのいくつかの深刻な心臓欠陥に加えて、高い死亡率が生じた。DSCAMとCOL6A2の相互作用とそれらの複合効果は、心肥大の発生を伴うH9c2心臓細胞株でも観察された。心臓疾患に対する多遺伝子効果を調べるために他の遺伝子の組み合わせがスクリーニングされたが、ショウジョウバエではDSCAM-COL6A2ペアが最も深刻な悪影響を引き起こすことがわかった。^{[ 40 ]} DS患者の心臓欠陥のヒト症例にこの結果を翻訳するには、遺伝子発現レベルの種特異的な差異のため、さらなる研究が必要である。とはいえ、DSCAMが発現レベルの乱れによって心臓疾患の進行に相乗効果を発揮するという発見は、他のいくつかの主要な疾患におけるその役割に関する今後の研究を可能にする。 

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