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真獣類胎児防御システム（eu-FEDS ）は、妊娠中の母体免疫寛容に見られるような「同種」といった関連性の追加的な状態を免疫系が認識できる仕組みを説明する仮説モデルである。このモデルには、提案されているシグナル伝達機構の説明と、疾患状態におけるこのシグナル伝達の悪用例がいくつか含まれている。
免疫とは、生物が様々な異物（感染症など）に反応する能力を指します。このようなシステムにおける基本的な要件は、「自己」を認識する何らかのメカニズムによって自己損傷を回避する能力です。古典的免疫では、いくつかの種類の分子が生物自身の細胞を「自己」として識別します。このように識別された細胞は、感染から身を守るために用いられる様々な防御機構によって許容され、損傷を受けません。このシステムの調節異常は、自己免疫疾患として総称されるいくつかの疾患状態の原因となります。
真獣類とは、哺乳類などの胎盤を持つ生物を表す分類群である。真獣類の姉妹群は後獣類であり、有袋類とその絶滅した近縁種が含まれる。
eu-FEDSという用語は、1997 年に Gary F. Clark らによって「ヒト胎児防御システム」として初めて記述され[ 1 ] 、後にEutheria分類群 のすべてのメンバーに広く適用されるように改名されました。1949 年にFrank Burnet が、そして後に 1953 年にPeter Medawar が、発達中の胎児は、父親のゲノムへの貢献のために、実際には移植された「異物」の臓器に似ていることを観察しました[ 2 ]。1960年に、Medawar と Burnet は、発達中の真獣類に対する寛容の発達の必要性の理解に関連する初期の貢献と発見の一部でノーベル賞を受賞しました。現在では、ヒトの胎児は、たとえ血縁関係がまったくない場合でも、出生した母親によって寛容されることが明らかになっています。これらの観察は、血縁関係のないドナー卵子と体外受精 ( IVF ) を使用する現代の生殖補助技術の導入後に行われました。[ 3 ] eu-FEDS仮説自体は、発達中の真獣類胎児を母親の免疫反応から保護する正確な免疫学的メカニズムを説明するために提案された。
eu-FEDS仮説の基本的な前提は、生殖器系に存在し配偶子に発現する可溶性および細胞表面関連糖タンパク質が、潜在的な免疫応答を抑制し、胎児の拒絶を阻害するというものである。[ 1 ] eu-FEDSモデルはさらに、特定の糖鎖配列（オリゴ糖）がこれらの免疫抑制糖タンパク質に共有結合しており、免疫応答を抑制する「機能グループ」として作用することを示唆している。ヒトのeu-FEDSモデルに関連する主要な子宮および胎児糖タンパク質には、アルファフェトプロテイン、CA125、およびグリコデリンA（胎盤タンパク質14（PP14）としても知られる）が含まれる。
通常、これらの糖タンパク質は妊娠初期の母体血清中に低濃度で検出されます。これらのeu-FEDS関連糖タンパク質の影響は、着床時および胚のごく初期の発生段階でのみ現れるようです。ヒトでは、このような糖タンパク質の発現は妊娠第1三半期の終わりに近づくにつれて大幅に減少します。したがって、胎児はその後の発生段階で、インドールアミンジオキシゲナーゼ（IDO）酵素の発現など、より標的を絞った免疫抑制機構を利用していると考えられます。このシステムが早期に不活性化される可能性のある理由の1つは、これらの糖タンパク質の免疫抑制効果が非常に強力であるため、循環系への継続的な漏出が母体の免疫応答の全体的な抑制につながり、母体が胎児を妊娠期間満了まで維持する能力を損なう可能性があることです。
ヒトの精子と卵子には、「自己」を免疫的に認識するための分子も存在しない。[ 4 ]これらの免疫マーカーは、主要組織適合性複合体（MHC）抗原、より具体的にはヒトではヒト白血球抗原（HLA）としても知られている。[ 5 ] [ 6 ]したがって、ヒトの配偶子が免疫エフェクター細胞によってどのように認識されるかが大きな疑問である。具体的には、MHC認識マーカーの欠如が免疫系を活性化し、ナチュラルキラー（NK）細胞として知られる白血球による精子と卵子の溶解を引き起こすはずである。これらの細胞は、そのようなMHCマーカーを欠く他の細胞を標的として殺傷する。これは「自己の欠落」として知られる概念である。[ 7 ]一つの明確な可能性は、精子と卵子が表面に発現するオリゴ糖を介して認識されるということである。例えば、ヒトの配偶子は、NK細胞を介した応答の抑制に関与している糖鎖配列で覆われている。[ 8 ]
eu-FEDS仮説の主要な帰結の一つは、持続性病原体や攻撃的な腫瘍細胞が、生殖本能を妨げる可能性のある免疫応答を抑制するために使用される炭水化物官能基を模倣または獲得することができ、それによって同様にヒトの免疫応答に抵抗できるということである。[ 9 ]これらの病原体には、HIV-1、住血吸虫などの蠕虫寄生虫、胃潰瘍を引き起こす細菌であるヘリコバクター・ピロリが含まれる。
病原体や攻撃的な腫瘍細胞が、この防御システムに関与する同じ糖鎖配列を模倣または獲得する注目すべき例がいくつかあります。グリコデリンAに結合した主要な糖鎖配列は、住血吸虫の表面も豊富に覆っています。[ 10 ] CA125に結合した主要なオリゴ糖とHIV-1の主要な表面糖タンパク質（ gp120）のプロファイルは、ほぼ完全に一致しています。 [ 11 ]オリゴ糖の配列決定のための質量分析法の感度が高まるにつれて、eu-FEDSモデルに関連するより持続的な病原体が特定される可能性があります。
免疫寛容の仮説的システムに対処するために、インドールアミンジオキシゲナーゼ（IDO）酵素によるトリプトファンの枯渇[ 12 ]や、 HLA-Gと呼ばれる非古典的MHCクラスI分子の発現[ 13 ]など、他のいくつかのモデルが開発されている。しかし、雌マウスのIDO遺伝子の欠失は、異種の胎児の拒絶にはつながらず[14]、妊娠中の子宮内には母体の免疫応答を抑制する冗長なシステムが存在することを示している。さらに、HLA-Gは他のHLAクラスI分子に結合しているオリゴ糖とは大きく異なるオリゴ糖を発現するため[ 15 ] [ 16 ] 、胎児と母体の界面にあるHLA-G自体が、その特異な糖鎖配列を機能グループとして利用して母体の免疫応答を抑制している可能性もある。