2R仮説

1970年に大野進によって初めて提唱された2R仮説 （または大野仮説）^{[ 1 ]}は、初期の脊椎動物系統のゲノムが2回の全ゲノム重複を経ており、したがって現代の脊椎動物のゲノムは古多倍体性を反映しているという仮説である。この名称は、大野が最初に仮説として立てた2回の重複に由来するが、1994年版で改良され、2R仮説という用語はおそらく1999年に造語された。ゲノム重複の回数とタイミングの変動は、通常、2R仮説の例として言及される。^{[ 2 ]}

2R仮説は多くの研究と論争の対象となってきましたが、ヒトゲノムを含むゲノムデータからの支持が増加するにつれて、意見のバランスは仮説を支持する方向に大きく傾いています。Karsten Hokamp、Aoife McLysaght、Kenneth H. Wolfe ^{[ 2 ]}によると、2R仮説の名前の由来となったゲノム重複仮説のバージョンはHolland et al. ^{[ 3 ]に登場し、この用語はAustin L. Hughes [ 4 ]}によって造語されました。

大野は、進化における遺伝子重複の一般的な重要性に関する彼のより大きな議論の一部として、2R仮説の最初のバージョンを提示した。相対的なゲノムサイズとアイソザイム分析に基づいて、彼は祖先の魚類または両生類が少なくとも1回、おそらくはそれ以上の「四倍体進化」を経たことを示唆した。彼は後に、脊椎動物のほとんどのパラログ遺伝子が遺伝的連鎖を示さないという証拠をこの議論に加えた。大野は、個々のタンデム重複（重複遺伝子が同じ染色体上の元の遺伝子の隣に追加される場合）の場合は連鎖が予想されるが、染色体重複の場合はそうではないと主張した。^{[ 5 ]}

1977年、シュミットケらは、ナメクジウオとホヤ類のアイソザイムの複雑さが似ていることを示し、ゲノム重複がナメクジウオと脊椎動物の共通祖先で起こったという大野の仮説の予測に反した。^{[ 6 ]}しかし、この分析では脊椎動物を調べていないため、後の重複イベントについては何も言えなかった。^{[ 7 ]} (さらに、ずっと後の分子系統学では、脊椎動物はナメクジウオよりもホヤ類に近縁であることが示されており、この分析の論理を否定している。^{[ 8 ]} ) 2R仮説は、1990年代に2つの理由で再び注目を集めた。第一に、ヒトとマウスの遺伝子マッピングデータから、広範なパラロジー領域、つまり同じ種の別の染色体上の遺伝子セットに関連する1つの染色体上の遺伝子セットが明らかになり、進化における重複イベントを示している。^{[ 9 ]}パラロジー領域は一般的に4つのセットであった。第二に、ナメクジウオのHox遺伝子のクローニングにより、ヒトやマウスの4つのクラスターとは対照的に、単一のHox遺伝子クラスターの存在が明らかになった^{[ 10 ]} 。追加の遺伝子ファミリーのデータから、ナメクジウオと脊椎動物の遺伝子を比較すると、共通の1対多のルールが明らかになった^{[ 7 ]} 。これらの2つの証拠を総合すると、脊椎動物の祖先では、頭索動物の進化系統から分岐した後に、2回のゲノム重複が起こったことが示唆される。

2R仮説に関する論争は、パラロジー領域の性質に起因していた。ヒト染色体が他の染色体上の遺伝子セットに関連する遺伝子セットを持っていることは議論の余地がないが、論争の中心は、それらがすべての遺伝子を同時に倍増させる大規模な重複によって生成されたのか、それとも一連の個々の遺伝子重複が発生し、その後染色体再編成によって遺伝子セットがシャッフルされたのかという点である。ヒューズらは、パラロジー領域内の異なる遺伝子ファミリーから構築された系統樹が異なる形状をしており、遺伝子ファミリーが異なる進化の歴史を持っていることを示唆していることを発見した。^{[ 12 ] [ 13 ]}これは2R仮説と矛盾すると示唆された。しかし、他の研究者たちは^、このような「トポロジーテスト」は2Rを厳密に検証していないと主張している。その理由は、倍数性によって生成された近縁染色体間で組換えが起こった可能性があるため[ ^{14 ] [ 15 ]} 、不適切な遺伝子が比較されているため^{[ 16 ]} 、そして種間の交雑によってゲノム重複が起こった場合、異なる予測がなされるためである^{[ 17 ]} 。さらに、複数の研究者は、パラロジー領域内の遺伝子ファミリーの重複を、ナメクジウオからの分岐後の脊椎動物の初期進化に一貫して年代付けることができた。これは2R仮説と一致する。^{[ 18 ] [ 19 ]}脊椎動物、ホヤ、ナメクジウオの完全なゲノム配列が利用可能になったとき、ヒトゲノムの大部分が大規模な重複に由来するパラロジー領域に配置されていること、 ^{[ 20 ]}、そしてこれらの重複は脊椎動物がホヤ類^{[ 11 ]およびナメクジウオ[ 21 ]}から分岐した後に起こったことがわかった 。これにより、2 つのゲノム重複は 5 億 5000 万年前から 4 億 5000 万年前の間に起こったことになる。

1990年代後半に激化した論争は、2001年にヴォイチェフ・マカウォフスキが行ったこのテーマに関するレビューで要約されており、彼は「脊椎動物の進化の初期段階における全ゲノム重複の仮説には、賛成者と反対者が同数いる」と述べている。^{[ 5 ]}

対照的に、笠原正則による2007年のより最近のレビューでは、「2R仮説を支持する反論の余地のない証拠」があり、「2R仮説に関する長年の議論は終わりに近づいている」と述べている。^{[ 22 ]}マイケル・ベントンは、2014年版のVertebrate Palaeontologyで、「ナメクジウオが単一の遺伝子を持つ場所では、脊椎動物は2つの全ゲノム重複イベントの結果として、2つ、3つ、または4つの同等の遺伝子を持つことが多いことが判明した」と述べている。 ^{[ 23 ]}

円口類（現存する無顎魚類：ヌタウナギとヤツメウナギ）のゲノムは、遺伝子系統樹とシンテニーを用いて調べると、2R仮説をさらに裏付ける証拠となる。円口類と顎口類（顎を持つ魚類、例えばヒトなどの四足動物を含む）は、最初の重複ラウンド（1R）を共有していることが判明した。顎口類はその後、独自の重複ラウンド（2R _G）を経た。一方、円口類は2回目のラウンドとして3倍化（2R _C）を経た。^{[ 24 ] [ 25 ]}

ナメクジウオと脊椎動物のゲノムに分子時計法を用いて、2023年の研究では、1Rは脊索動物の共通祖先の分岐から1000万年以内に起こり、2R _Gは円口類と顎口類の分岐から約1000万年後に起こったと推定された。これらは進化の観点から見ると非常に速く、特に信頼区間を考慮すると顕著である。^{[ 26 ]}他の研究でも同様の相対的なタイミングが示されている。^{[ 25 ]}

オノログ遺伝子は、この2R重複の過程によって生じたパラログ遺伝子です。この名前は、ケン・ウルフによって大野進に敬意を表して最初に付けられました。^{[ 27 ]}ゲノム内のすべてのオノログは（全ゲノム重複における共通の起源以来）同じ期間にわたって分岐してきたため、進化分析に役立ちます。^{[ 28 ] [ 29 ]}

よく研究されている相同遺伝子には、 Hox遺伝子クラスター、コラーゲン遺伝子、ケラチン遺伝子、その他の重複遺伝子を含むヒト染色体2、7、12、17の遺伝子^{[ 30 ]} 、神経ペプチド受容体遺伝子、NKクラスホメオボックス遺伝子、その他多くの遺伝子ファミリーを含むヒト染色体4、5、8、10の遺伝子^{[ 31 ] [ 32 ] [ 33 ]}、およびParaHox遺伝子とその近傍を含むヒト染色体13、4、5、Xの一部^{[ 34 ]}が含まれます。ヒト染色体6の主要組織適合性複合体（MHC）は、染色体1、9、19にパラロジー領域を持っています^{[ 35 ]} 。ヒトゲノムの大部分はパラロジー領域に割り当てられるようです^{[ 36 ] 。}

ナメクジウオのゲノムを脊椎動物のゲノムと比較することで、科学者たちは17の脊索動物祖先連鎖群（CLG）、すなわち初期の脊索動物に共通する仮説上の核型を定義することもできる。この再構築は、さまざまなデータ選択や方法に対して頑健である。^{[ 24 ] [ 37 ]} CLGが異なる脊椎動物の核型でどのように分布しているかを比較することで、現存する脊椎動物の分岐以前に起こった初期の染色体融合イベントを識別することができる。^{[ 26 ] :図2、S21}

ニワトリなどの一部の脊椎動物では、CLGと比較して遺伝子の再編成が限られており、染色体全体が互いにパラログである場合がある。これらは「オノ染色体」と呼ばれる。^{[ 26 ]}