イブプロフェン

イブプロフェンは、痛み、発熱、炎症を和らげるために使用される非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）です。^{[ 7 ]}これには、生理痛、片頭痛、関節リウマチなどが含まれます。^{[ 7 ]}経口（口から）または静脈注射で服用できます。^{[ 7 ]}通常、1時間以内に効果が現れ始めます。^{[ 7 ]}

一般的な副作用には、胸やけ、吐き気、消化不良、腹痛などがあります。^{[ 7 ]}潜在的な副作用には、消化管出血などがあります。^{[ 8 ]}長期使用は腎不全、まれに肝不全と関連しており、心不全の人の状態を悪化させる可能性があります。^{[ 7 ] [ 9 ]}低用量では心筋梗塞（心臓発作）のリスクを高めるようには見えませんが、高用量ではリスクを高める可能性があります。^{[ 8 ]}イブプロフェンは喘息を悪化させることもあります。^{[ 8 ]}妊娠初期の安全性は不明ですが、^{[ 7 ]}妊娠後期には有害であるように思われるため、その期間の使用は推奨されません。^{[ 10 ]}シクロオキシゲナーゼ（COX）酵素の活性を低下させることでプロスタグランジンの産生を阻害することにより作用します。^{[ 7 ]}イブプロフェンは他のNSAIDよりも弱い抗炎症剤です。^{[ 8 ]}

イブプロフェンは、1961年にイギリスのノッティンガムで、ブーツ・ザ・ケミストで働いていたスチュワート・アダムスとジョン・ニコルソンによって発見され^{[ 11 ]}、当初はブルフェンとして販売されました^{[ 12 ]} 。アドビル、ブルフェン、モトリン、ニューロフェンなど、多くのブランド名で入手可能です^{[ 7 ] [ 13 ]}。イブプロフェンは、1969年にイギリスで、1974年にアメリカで初めて販売されました^{[ 7 ] [ 12 ]} 。世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています^{[ 14 ]}。ジェネリック医薬品としても入手可能です^{[ 7 ]}。2023年には、アメリカで32番目に多く処方された医薬品で、1700万件以上の処方箋がありました^{[ 15 ] [ 16 ] 。} 

イブプロフェンは主に、発熱（ワクチン接種後の発熱を含む）、軽度から中等度の痛み（手術後の痛みの緩和を含む）、月経痛、変形性関節症、歯痛、頭痛、腎結石による痛みの治療に使用されます。約60%の人がどのNSAIDにも反応しますが、特定のNSAIDに反応しない人は、別のNSAIDに反応する可能性があります。^{[ 17 ]}腰痛の治療におけるNSAIDの51の試験に関するコクラン医学レビューでは、「NSAIDは急性腰痛患者の短期的な症状緩和に効果的である」ことがわかりました。^{[ 18 ]}

若年性特発性関節炎や関節リウマチなどの炎症性疾患に使用されます。^{[ 19 ] [ 20 ]}また、心膜炎や未熟児の動脈管開存症の閉鎖にも使用されます。^{[ 21 ] [ 7 ] [ 22 ] [ 23 ]}

副作用には、吐き気、胸やけ、消化不良、下痢、便秘、胃腸潰瘍、頭痛、めまい、発疹、塩分と体液の貯留、高血圧などがあります。^{[ 7 ] [ 20 ] [ 28 ]}

まれな副作用としては、食道潰瘍、心不全、高カリウム血症、腎機能障害、錯乱、気管支痙攣などがある。^{[ 20 ]}イブプロフェンは喘息を悪化させ、時には致命的になることもある。^{[ 29 ]}

アナフィラキシーを含むアレルギー反応が起こる可能性があります。^{[ 30 ]}イブプロフェンは、アナフィラキシー反応を起こした人の体内に薬物が存在することを証明するため、入院中の人の中毒の診断を確認するため、または法医学的死亡調査を支援するために、血液、血漿、または血清中で定量されることがあります。イブプロフェンの血漿濃度、摂取からの時間、および過剰摂取した人の腎毒性の発症リスクに関するモノグラフが発表されています。^{[ 31 ]}

2020年10月、米国食品医薬品局（FDA）は、すべてのNSAID薬の処方情報を更新し、羊水減少症を引き起こす胎児の腎臓障害のリスクを記載するよう要求した。^{[ 32 ] [ 33 ]}

イブプロフェンは、アラキドン酸をプロスタグランジンH2（PGH2 _）に変換するシクロオキシゲナーゼ（COX）酵素を阻害することで作用します。PGH2は、さらに_他の酵素によって様々なプロスタグランジン（痛み、炎症、発熱を媒介する）やトロンボキサンA2 （血小板凝集を刺激し、血液凝固を促進する）に変換されます。

アスピリンやインドメタシンと同様に、イブプロフェンは非選択的COX阻害剤であり、シクロオキシゲナーゼの2つのアイソフォーム、 COX-1とCOX-2を阻害します。NSAIDの鎮痛、解熱、抗炎症作用は、主にCOX-2の阻害を介して作用し、炎症、痛み、発熱、腫れを媒介するプロスタグランジンの合成を減少させます。解熱作用は、視床下部への作用によるもので、末梢血流の増加、血管拡張、それに続く放熱をもたらします。一方、COX-1の阻害は、消化管への望ましくない影響の原因となります。^{[ 56 ]}しかし、NSAIDの鎮痛、抗炎症、胃損傷作用における個々のCOXアイソフォームの役割は不明であり、異なる化合物は異なる程度の鎮痛と胃損傷を引き起こします。^{[ 57 ]}

イブプロフェンはラセミ混合物として投与される。R-エナンチオマーは生体内でS-エナンチオマーに大きく相互変換される。S-エナンチオマーは薬理学的に活性が高いエナンチオマーであると考えられている。^{[ 59 ]} R-エナンチオマーは、3つの主要な酵素の系列によって変換される。これらの酵素には、R-エナンチオマーを( − )- R-イブプロフェンI-CoAに変換するアシル-CoAシンテターゼ、( − )- R-イブプロフェンI-CoAを(+)- S-イブプロフェンI-CoAに変換する2-アリールプロピオニル-CoAエピメラーゼ、および(+)- S-イブプロフェンI-CoAをS-エナンチオマーに変換するヒドロラーゼが含まれる。^{[ 43 ]}イブプロフェンのS-エナンチオマーへの変換に加えて、体内ではイブプロフェンが他のいくつかの化合物に代謝され、多数のヒドロキシル、カルボキシル、グルクロン酸代謝物などが生成されます。これらのほとんどすべてには薬理作用はありません。^{[ 43 ]}

他のほとんどのNSAIDとは異なり、イブプロフェンはRhoキナーゼの阻害剤としても作用し、脊髄損傷からの回復に役立つ可能性がある。^{[ 60 ] [ 61 ]}また、別の珍しい作用として、甘味受容体の阻害がある。^{[ 62 ]}

イブプロフェンは水にはほとんど溶けませんが、エタノール（ 90% EtOH の場合、40 °Cで66.18  g/100  mL ）、メタノール、アセトン、ジクロロメタンなどのほとんどの有機溶媒には非常に溶けやすいです。^{[ 68 ]} 

ブーツグループによるイブプロフェンの元の合成は、イソブチルベンゼンという化合物から始まった。合成は6つのステップで行われた。まず、イソブチルベンゼンは無水酢酸とのフリーデル・クラフツアシル化を受け、p-イソブチルフェニルメチルケトンが得られた。次に、クロロ酢酸エチルとのダーゼンス反応により、α,β-エポキシエステルが得られた。その後、酸性環境下で脱炭酸と加水分解を受け、最初のケトンよりも炭素原子が1つ多いアルデヒドが得られた。次に、ヒドロキシルアミンとの反応を経て、対応するオキシムが得られた。その後、ニトリルに変換され、加水分解されてイブプロフェンになった。^{[ 69 ]}

より環境に優しく、廃棄物副産物が少ない（全製品質量の23％に対し理論値の60％）合成のための現代的 技術は、わずか3つのステップで済み、1980年代にCelanese Chemical Companyによって開発されました。^{[ 70 ] [ 71 ]}合成は、リサイクル可能なルイス酸触媒であるフッ化水素を使用してイソブチルベンゼンをアシル化することから始まります。^{[ 72 ] [ 73 ]}次のイソブチルアセトフェノンの接触水素化は、ラネーニッケルまたは炭素上のパラジウムのいずれかを使用して実行され、鍵となるステップである_1- (4-イソブチルフェニル)エタノールのカルボニル化につながります。これは、約50 barのCO圧力でHCl（10％）の存在下でPdCl2 （PPh3 _） 2_触媒によって達成されます。 ^{[ 74 ]}この反応は、スチレン誘導体（アルコールの酸性脱離）と（1-クロロエチル）ベンゼン誘導体（HClの二重結合へのマルコフニコフ付加）を中間体として進行すると考えられる。 ^{[ 75 ]}

イブプロフェンは、1960年代にブーツグループの研究部門によってプロピオン酸から派生しました。 ^{[ 82 ]}その名前は、イソブチル（ibu）、プロピオン酸（pro）、フェニル（fen）の3つの官能基に由来しています。^{[ 83 ]}その発見は、1950年代と1960年代にアスピリンよりも安全な代替品を見つけるための研究の結果でした。^{[ 12 ] [ 84 ]}この分子は、スチュワート・アダムス率いるチームによって発見および合成され、1961年に特許出願が行われました。^{[ 12 ]}アダムスは当初、二日酔いの治療薬としてこの薬を試しました。^{[ 85 ]} 1985年にブーツのイブプロフェンの世界特許が失効し、ジェネリック製品が発売されました。^{[ 86 ]}

この薬は、1969年に英国で、1974年に米国で、関節リウマチの治療薬として発売されました。その後、1983年と1984年に、この2か国で市販薬（OTC）として入手可能になった最初のNSAID（アスピリンを除く）となりました。^{[ 12 ] [ 84 ]} Boots社は、この薬の開発により、1985年に女王技術功績賞を受賞しました。 ^{[ 87 ]}

2013年11月、イブプロフェンの研究は、ノッティンガムのブーツ社のビーストン工場敷地内に王立化学会の青い銘板が設置されることで認められました^{[ 88 ]} 。銘板には次のように記されています。

1980年代にブーツ社が行ったイブプロフェンの開発への貢献を称え、処方箋医薬品から市販薬への移行を実現し、世界中の何百万人もの人々への普及に貢献したことを称える。

そして、元の研究所があった場所であるバイオシティ・ノッティンガムにある別の文書^{[ 88 ]}には、次のように記されている。

ここペニーフット・ストリートにあるブーツ社の研究部門で、スチュワート・アダムス博士とジョン・ニコルソン博士が行った先駆的な研究を称え、世界中で何百万人もの痛みの緩和に使用されているイブプロフェンの発見につながったことを記念します。

イブプロフェンは、1969年に英国で、1974年に米国で処方箋により入手可能になった。^{[ 89 ]}

イブプロフェンは、国際一般名（INN）、英国承認名（BAN）、オーストラリア承認名（AAN）、米国採用名（USAN）です。米国では、1974年^{[ 90 ]}と1984年^{[ 91 ]}からそれぞれMotrinとAdvilというブランド名で販売されています。

2009年、イブプロフェンの最初の注射剤がカルドロールというブランド名で米国で承認された。^{[ 92 ] [ 93 ]}

イブプロフェンは経口（口から）および静脈注射で投与できます。^{[ 7 ]}

イブプロフェンは抗炎症作用があるためニキビの治療に用いられることがあり、日本では成人ニキビ用の外用薬として販売されている。^{[ 94 ] [ 95 ]}他のNSAIDと同様に、イブプロフェンは重度の起立性低血圧（立ち上がった時の低血圧）の治療に有用である可能性がある。 ^{[ 96 ]} NSAIDがアルツハイマー病の予防と治療に有効かどうかは不明である。^{[ 97 ] [ 98 ]}

イブプロフェンはパーキンソン病のリスク低下と関連付けられており、発症を遅らせたり予防したりする可能性がある。アスピリン、その他のNSAID、およびパラセタモール（アセトアミノフェン）はパーキンソン病のリスクに影響を与えなかった。^{[ 99 ]} 2011年3月、ハーバード大学医学部の研究者らは、イブプロフェンがパーキンソン病の発症リスクに対する神経保護効果を有することを発表した。^{[ 100 ] [ 101 ] [ 102 ]}イブプロフェンを定期的に服用している人はパーキンソン病の発症リスクが38%低いと報告されているが、アスピリンやパラセタモールなどの他の鎮痛剤ではそのような効果は見つからなかった。一般集団におけるパーキンソン病のリスク低下のためにイブプロフェンを使用することは、泌尿器系および消化器系への副作用の可能性を考慮すると、問題がないわけではない。^{[ 103 ]}

一部の栄養補助食品はイブプロフェンや他のNSAIDと一緒に摂取すると危険な場合があるが、2016年現在確実なことは、さらなる研究が必要である。これらのサプリメントには、血小板凝集を予防できるもの（イチョウ、ニンニク、ショウガ、ビルベリー、トウキ、フィーバーフュー、朝鮮人参、ウコン、メドウスイート（Filipendula ulmaria）、ヤナギ（Salix spp.）など） 、クマリンを含むもの（カモミール、セイヨウトチノキ、フェヌグリーク、アカツメクサなど）、出血リスクを高めるもの（タマリンドなど）が含まれる。^{[ 104 ]}

• 英国特許第971700号、スチュワート・サンダース・アダムスおよびジョン・スチュアート・ニコルソン、「抗炎症剤」、1964年9月30日公開、Boots Pure Drug Co Ltdに譲渡 
• 「鎮痛剤の有効性に関する証拠」（PDF）。米国国家安全評議会（NSC）。2020年8月26日。
• Lowe D. 「イブプロフェン革命」 . Science .