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Tヘルパー細胞（Th細胞）は、 CD4 +細胞またはCD4陽性細胞とも呼ばれ、適応免疫系において重要な役割を果たすT細胞の一種です。サイトカインを放出することで、他の免疫細胞の活動を助けます。B細胞抗体クラススイッチ、樹状細胞における交差寛容の打破、細胞傷害性T細胞の活性化と増殖、マクロファージや好中球などの食細胞の殺菌活性の最大化において不可欠であると考えられています。CD4 +細胞は、表面タンパク質CD4を発現する成熟Th細胞です。CD4 +細胞によって発現される調節エレメントの遺伝的変異は、広範な自己免疫疾患に対する感受性を決定します。[ 1 ]
ヘルパーT細胞は、他の免疫細胞を助けるためにサイトカインを含有し、放出します。サイトカインは、それらのサイトカインに対する受容体を発現する標的細胞の挙動を変化させる小さなタンパク質メディエーターです。これらの細胞は、免疫学的障害の性質（例えば、ウイルス、細胞外細菌、細胞内細菌、蠕虫、真菌、原生生物など）に応じて免疫応答を偏向させるのに役立ちます。
成熟した T細胞は表面タンパク質CD4を発現し、 CD4 + T 細胞と呼ばれます。CD4 + T 細胞は一般的に、免疫系内でヘルパー T 細胞としてあらかじめ定義された役割を持つものとして扱われます。たとえば、抗原提示細胞がMHC クラス IIタンパク質上にペプチド抗原を提示すると、CD4 +細胞は細胞間相互作用 (たとえばCD40 (タンパク質)とCD40L ) およびサイトカインを介して、これらの細胞を助けます。
ヘルパーT細胞は、機能やパートナー細胞との相互作用の点で多様であるため、単一の免疫学的実体ではありません。一般的に、成熟したナイーブT細胞は、専門的な抗原提示細胞によって刺激されてエフェクター機能を獲得します。これらは、系統決定（または系統特異化）転写因子（マスターレギュレーターとも呼ばれますが、この用語は還元主義的すぎると批判されています）の存在によって定義されます。[ 2 ]系統特異化転写因子の機能が失われると、対応するクラスのヘルパーT細胞がなくなり、宿主の健康にとって壊滅的な結果となる可能性があります。
胸腺で発達した後、これらの細胞（最近胸腺から遊出した細胞（RTE）と呼ばれる）は胸腺から出て二次リンパ器官（SLO；脾臓とリンパ節）に定着する。注目すべきは、T細胞のごく一部だけが胸腺から遊出することである（一般的には1～5%と推定されているが、専門家の中にはこの数値でも寛大すぎると考える人もいる）。[ 3 ] SLOでのRTEの成熟により、成熟したナイーブT細胞（ナイーブとは、応答するようにプログラムされた抗原に一度も曝露されたことがないことを意味する）が生成されるが、ナイーブT細胞はCD31、PTK7、補体受容体1および2（CR1、CR2 ）などのRTE関連表面マーカーの発現を欠くか、発現が低下している（減少している）。また、インターロイキン8（IL-8）の産生も低下している。[ 4 ] [ 5 ]すべての T 細胞と同様に、 T 細胞受容体- CD3複合体を発現します。T 細胞受容体 (TCR) は、定常領域と可変領域の両方から構成されています。可変領域は、T 細胞がどの抗原に反応できるかを決定します。CD4 + T 細胞はクラス II MHCに対する親和性を持つ TCR を持ち、CD4 は胸腺での成熟中に MHC 親和性を決定するのに関与しています。クラス II MHC タンパク質は、一般的に専門的な抗原提示細胞(APC)の表面にのみ存在します。専門的な抗原提示細胞は主に樹状細胞、マクロファージ、B 細胞ですが、樹状細胞は MHC クラス IIを構成的に(常に)発現する唯一の細胞群です。一部の抗原提示細胞（APC）は、濾胞樹状細胞のように、天然（または未処理）抗原を表面に結合させる（濾胞樹状細胞は免疫系の樹状細胞とは異なる種類の細胞であり、非造血起源で、一般的にMHCクラスIIを欠いているため、真の専門的な抗原提示細胞ではない。ただし、濾胞樹状細胞は、付着したエクソソームを介してMHCクラスIIタンパク質を獲得する可能性がある[ 6 ]）。T細胞は、抗原が短い断片に処理され、MHCクラスII（CD4を発現するヘルパーT細胞の場合）またはMHCクラスI（細胞傷害性T細胞の場合）上に線状エピトープを形成することを必要とする。CD8を発現する）。MHCクラスII結合ポケットは、保持するペプチドの長さに関して柔軟性がある。一般的に、9つのコアアミノ酸残基と、その両側にいくつかのアミノ酸があり、合計で約12～16アミノ酸の長さを形成する[ 7 ]が、最大25アミノ酸を保持することが知られている[ 8 ] 。これに対し、MHCクラスIタンパク質は通常9～10ペプチド長である[ 9 ] 。ナイーブT細胞の活性化は、一般的に、以下で詳述する3シグナルモデルの観点から説明される[ 10 ] 。
免疫応答中、専門的な抗原提示細胞（APC）は抗原（通常は細菌またはウイルス）をエンドサイトーシスし、処理を受けた後、感染部位からリンパ節へ移動します。通常、この役割を担うAPCは樹状細胞です。抗原が適切な分子パターン（シグナル0と呼ばれることもあります）を発現すると、樹状細胞の成熟が誘導され、T細胞（シグナル2を参照）[ 11 ]およびMHCクラスII [ 12 ]の活性化に必要な共刺激分子の発現が強化されます。リンパ節に到達すると、APCはクラスII MHCに結合した抗原ペプチドの提示を開始し、ペプチド/MHC複合体に対する特異的なTCRを発現するCD4 + T細胞が活性化されます。
Tヘルパー細胞が抗原提示細胞（APC）上の抗原に遭遇して認識すると、TCR - CD3複合体は、専門的APCの表面に存在するペプチド-MHC複合体に強く結合します。TCR複合体の共受容体であるCD4も、MHC分子の別の部分に結合します。ヘルパーT細胞の活性化には、これらの相互作用が約50回必要であると推定されており、接触部位では、T細胞のTCR-CD3-CD4複合体と樹状細胞のMHCクラスIIタンパク質との間に、マイクロクラスターと呼ばれる集合体が形成されることが観察されています。これらがすべて集まると、CD4はLckと呼ばれるキナーゼをリクルートし、CD3γ、δ、ε、ζ鎖に存在する免疫受容体チロシンベース活性化モチーフ（ITAM）をリン酸化します。タンパク質ZAP-70は、SH2ドメインを介してこれらのリン酸化されたITAMに結合し、その後自身もリン酸化され、T細胞活性化に必要な下流シグナル伝達を統制します。Lckの活性化は、CD45とCskの相反する作用によって制御されます。[ 13 ] CD45は、LckのC末端テールのチロシンを脱リン酸化することによってLckを活性化し、一方Cskはその部位でLckをリン酸化します。CD45の欠損は、Lckの活性化不全により適切なT細胞シグナル伝達が阻害されるため、SCIDの一種を引き起こします。メモリーT細胞もこの経路を利用し、これらの細胞ではLckの発現レベルが高く、Cskの機能が阻害されています。[ 14 ]
抗原-MHCがTCR複合体およびCD4に結合することも、Th細胞の活性化中にAPCとTh細胞が接着するのに役立つ可能性があるが、この細胞間相互作用における主要な接着分子は、T細胞上のインテグリンタンパク質LFA - 1とAPC上のICAMである。
CD45の比較的大きな細胞外領域が細胞間相互作用においてどのような役割を果たすかは不明であるが、CD45にはTh細胞の活性化および成熟状態に応じてサイズが変化する様々なアイソフォームが存在する。例えば、Th細胞の活性化後にはCD45の長さが短くなる（CD45RA +からCD45RO +へ）が、この長さの変化が活性化に影響を与えるかどうかは不明である。より大きなCD45RAは、抗原-MHC分子に対するT細胞受容体のアクセス性を低下させ、活性化のためにT細胞の親和性（および特異性）を高める必要があるという仮説が提唱されている。しかし、活性化が起こるとCD45は短くなり、エフェクターTヘルパー細胞としての相互作用と活性化が容易になる。
最初のTCR/CD3シグナルを受け取ったナイーブT細胞は、シグナル2と呼ばれる2番目の独立した生化学的経路を活性化する必要があります。この検証ステップは、T細胞が外来抗原に反応していることを保証するための保護措置です。最初の抗原曝露時にこの2番目のシグナルが存在しない場合、T細胞は自己反応性であると推定します。その結果、細胞はアネルギー状態になります（アネルギーは、シグナル1の保護されていない生化学的変化から生じます）。アネルギー状態の細胞は、後で両方のシグナルが存在しても、将来いかなる抗原にも反応しません。これらの細胞は、アポトーシスを起こすまで、一般的に何の価値もなく体内を循環していると考えられています。[ 15 ]
2つ目のシグナルは、 CD4 + T細胞上のCD28と、専門的抗原提示細胞（APC）上のタンパク質CD80（B7.1）またはCD86 （B7.2）との相互作用によるものです。CD80とCD86はどちらもCD28受容体を活性化します。これらのタンパク質は共刺激分子としても知られています。
検証段階はナイーブヘルパーT細胞の活性化に必要不可欠であるが、この段階の重要性はCD8 +細胞傷害性T細胞の同様の活性化機構において最もよく示される。ナイーブCD8 + T細胞は外来抗原に対する真のバイアスを持たないため、これらのT細胞は外来抗原を認識していることを確認するためにCD28の活性化に頼らなければならない（CD80/CD86は活性化APCのみに発現するため）。CD28は宿主抗原に対するT細胞自己免疫のリスクを低減する上で重要な役割を果たす。
ナイーブT細胞が両方の経路を活性化すると、シグナル1によって誘発される生化学的変化が変化し、細胞はアネルギー状態になる代わりに活性化する。すると、2番目のシグナルは不要となり、将来の活性化には最初のシグナルのみが必要となる。これは、学習免疫の一例であるメモリーT細胞にも当てはまる。メモリーT細胞は既に確認反応を受けているため、再感染時に迅速な応答が起こり、より早くエフェクター細胞を産生できる。
2つのシグナルによる活性化が完了すると、Tヘルパー細胞（Th細胞）は増殖を開始します。これは、自己分泌的に作用する強力なT細胞増殖因子であるインターロイキン2 （IL-2）を放出することによって実現されます。[ 16 ]活性化されたT細胞は、 IL-2受容体のαサブユニット（CD25またはIL-2R）も産生し、IL-2と結合できる完全に機能する受容体を形成します。これにより、T細胞の増殖経路が活性化されます。
IL-2の自己分泌または傍分泌は、IL-2Rを介して同じTh細胞または近隣のTh細胞に結合し、増殖とクローン増殖を促進します。活性化と増殖の両方のシグナルを受け取ったTh細胞は、IL-2、IL-4、およびインターフェロンγ（IFN-γ）を分泌するTh0（Tヘルパー0）細胞になります。Th0細胞は、サイトカイン環境に応じてTh1細胞またはTh2細胞に分化します。IFN - γはTh1細胞の産生を促進しますが、IL-10とIL-4はTh1細胞の産生を抑制します。逆に、IL-4はTh2細胞の産生を促進し、 IFN-γはTh2細胞を抑制します。これらのサイトカインは多面的であり、免疫応答の他の多くの機能も担っています。
1991年、3つのグループがT細胞ヘルパー機能の分子基盤であるCD154の発見を報告した。コロンビア大学のセス・レダーマンは、 CD4 + T細胞上に一時的に発現する32kDaの表面タンパク質を特徴づけるヒト細胞における接触依存性T細胞ヘルパー機能を阻害するマウスモノクローナル抗体5c8を作製した。 [ 17 ] Immunex のリチャード・アーミテージは、CD40-Igで発現ライブラリーをスクリーニングすることにより、CD154をコードするcDNAをクローニングした。[ 18 ]ダートマス医科大学 のランドルフ・ノエルは、マウスT細胞上の39kDaタンパク質に結合し、ヘルパー機能を阻害する抗体を作製した。[ 19 ]
ヘルパーT細胞は様々な免疫細胞に影響を与える能力を持ち、生成されるT細胞応答（サイトカインなどの細胞外シグナルを含む）は、感染からの回復に不可欠となる場合がある。効果的に機能するためには、ヘルパーT細胞は、宿主にとって最も有用または有益な免疫系となるサイトカインを特定する必要がある。ヘルパーT細胞が免疫刺激にどのように応答するかを正確に理解することは、現在、免疫学において非常に重要な課題となっている。なぜなら、そのような知識は、疾患の治療やワクチン接種の効果を高める上で非常に有用となる可能性があるからである。
増殖中のナイーブCD4 +細胞は、多数のエフェクターT細胞サブタイプに分化する。歴史的に、研究者によって最初に認識されたCD4 +細胞の分類は、Tヘルパー細胞タイプ1と2、またはTh1とTh2であった。[ 20 ]これはTh1 /Th2モデルと呼ばれるようになった。[ 21 ]現在では、Th9 、 Th17、Treg 、 Tfhなど、さまざまなCD4+サブタイプが認識されている。[ 22 ]
Th 1 ヘルパー細胞は、細胞性免疫応答（主にマクロファージと細胞傷害性 T 細胞による）を増強し、 [ 23 ] 通常は細胞内細菌や原虫に対して作用します。Th 1 ヘルパー細胞は、極性化サイトカイン IL-12 によって活性化され、そのエフェクターサイトカインは IFN-γ と IL-2 です。Th 1 免疫の主なエフェクター細胞は、マクロファージ、CD8 T 細胞、IgG B 細胞、および IFN-γ CD4 T 細胞です。Th 1の主要な転写因子は STAT4 と T-bet です。CD4 T 細胞から分泌される IFN-γ は、マクロファージを活性化して細胞内細菌や原虫を貪食および消化することができます。さらに、IFN-γ はiNOS（誘導型一酸化窒素合成酵素）を活性化して一酸化窒素フリーラジカルを生成し、細胞内細菌や原虫を直接殺すことができます。自己抗原に対するTh1の過剰活性化は、IV型または遅延型過敏症反応 を引き起こします 。ツベルクリン反応と1型糖尿病はこのカテゴリーの自己免疫に属します。[ 24 ]
Th 2 ヘルパー細胞は、体液性免疫応答を誘導し、[ 23 ]通常は蠕虫などの細胞外寄生虫に対して作用します。Th 2 ヘルパー細胞は、極性化サイトカインである IL-4 および IL-2 によって活性化され、エフェクターサイトカインは IL-4、IL-5、IL-9、IL-10、IL-13、および IL-25 です。主なエフェクター細胞は、好酸球、好塩基球、肥満細胞、B 細胞、および IL-4/IL-5 CD4 T 細胞です。Th 2 の主要な転写因子はSTAT6およびGATA3です。[ 25 ] IL-4 はTh 2 細胞の分化に対する正のフィードバックサイトカインです。さらに、IL-4はB細胞を刺激してIgE抗体を産生させ、それが今度は肥満細胞を刺激してヒスタミン、セロトニン、ロイコトリエンを放出させ、気管支収縮、腸蠕動、胃液の酸性化を引き起こして寄生虫を排出します。CD4 T細胞からのIL-5は好酸球を活性化して寄生虫を攻撃します。IL-10はTh1細胞の分化と樹状細胞の機能を抑制します。抗原に対するTh2の過剰活性化はIgEを介したアレルギー反応であるI型過敏症を引き起こします。アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、喘息はこの過剰活性化のカテゴリーに属します。[ 24 ] Th 2 細胞は 、異なるサイトカインを発現するだけでなく、細胞表面のグリカン（オリゴ糖）もTh 1 細胞と異なり、一部の細胞死誘導物質に対する感受性が低い。[ 26 ] [ 27 ]
ヘルパーT細胞が産生するサイトカインパターンの種類については分かっているものの、そのパターン自体がどのように決定されるのかについては、まだ十分に解明されていません。様々な証拠から、T細胞に抗原を提示する抗原提示細胞（APC）の種類が、T細胞のプロファイルに大きな影響を与えることが示唆されています。また、一次活性化時にT細胞に提示される抗原の濃度が、T細胞の選択に影響を与えることも示唆されています。上記で述べたような一部のサイトカインの存在も、最終的に生じる反応に影響を与えますが、その理解はまだ十分とは言えません。
Th 17 ヘルパー細胞は、 Th 1 および Th 2系統とは発生学的に異なる T ヘルパー細胞のサブセットです。Th 17細胞は、炎症誘発物質であるインターロイキン 17 (IL-17) とインターロイキン 21および22 を産生します。[ 30 ]これは、 Th 17 細胞が細胞外病原体[ 30 ]や真菌、特にカンジダ属に対する粘膜皮膚免疫において特に優れていることを意味します。[ 31 ]
THαβヘルパー細胞は、ウイルスに対する宿主免疫を提供する。その分化はIFNα/βまたはIL-10によって誘発される。その主要なエフェクターサイトカインはIL-10である。主なエフェクター細胞はNK細胞、CD8 T細胞、IgG B細胞、およびIL-10 CD4 T細胞である。主要なTHαβ転写因子はSTAT1およびSTAT3、ならびにIRFである。CD4 T細胞からのIL-10はNK細胞のADCCを活性化し、ウイルス感染細胞のアポトーシスを誘導し、宿主およびウイルスDNAの断片化を誘発する。IFNα/βは転写を抑制し、ウイルス複製および伝播を回避することができる。自己抗原に対するTHαβの過剰活性化は、2型抗体依存性細胞傷害性過敏症を引き起こす。重症筋無力症またはグレーブス病はこのカテゴリーに属する。[ 32 ]
Th 1/Th 2モデルのサイトカイン間の相互作用は、動物によってはより複雑になることがあります。たとえば、Th 2サイトカインIL-10 は、ヒトでは両方のThサブセットのサイトカイン産生を阻害します。ヒト IL-10 (hIL-10) は、すべての T 細胞の増殖とサイトカイン産生、およびマクロファージの活性を抑制しますが、形質細胞を刺激し続け、抗体産生が依然として起こるようにします。そのため、hIL-10 はヒトで Th 2 応答を真に促進するとは考えられておらず、ヘルパー T 細胞の過剰刺激を防ぎつつ、抗体産生を最大化する働きをします。また、自然制御性 T 細胞などのヘルパー T 細胞の発現と活性化に影響を与えることができる他のタイプの T 細胞や、ヘルパー T 細胞のTh 3サブセットなどのあまり一般的ではないサイトカインプロファイルもあります。ヘルパーCD4 + T細胞が、専用の制御性T細胞とは別に、自身の反応を制御（および抑制）する能力も持っていることが発見されて以来、「制御」や「抑制」といった用語は曖昧になってきている。
制御性T細胞とエフェクターT細胞の大きな違いの一つは、制御性T細胞は通常、免疫応答を調節・不活性化する役割を担うのに対し、エフェクターT細胞は通常、免疫促進性サイトカインから始まり、ライフサイクルの後半で抑制性サイトカインへと切り替わる点である。後者の特徴はTh3細胞にあり、 Th3細胞は初期活性化とサイトカイン産生の後、制御性サブセットへと変化する。
制御性T細胞とTh3細胞はどちらも、サイトカインであるトランスフォーミング増殖因子ベータ（TGF-β）とIL-10を産生する。これらのサイトカインはどちらもヘルパーT細胞に対して抑制的に作用し、TGF-βは免疫系のほとんどの活性を抑制する。TGF-βは活性化Th2細胞をナイーブ細胞ほど効果的に抑制しない可能性を示唆する証拠もあるが、一般的にはTh2サイトカインとはみなされていない。
Tヘルパー細胞の別のサブタイプであるTヘルパー17細胞（Th17）[ 33 ]の新たな特徴づけにより、基本的なTh1 / Th2モデルにさらなる疑問が生じている。これらのIL-17産生細胞は当初、自己免疫に関与する病原性集団として記述されていたが、現在では独自の明確なエフェクター機能と制御機能を持つと考えられている。注目すべきことに、機能的可塑性はTヘルパー細胞の固有の能力であることを示唆する証拠もある。実際、マウスを用いた研究では、Th17細胞がin vivoでTh1細胞に変化することが実証されている。[ 34 ]さらに、その後の研究では、広範なTヘルパー細胞の可塑性がヒトでも顕著であることが示された。[ 35 ]
この記事で紹介されているサイトカインの多くは、他の免疫細胞によっても発現されています（詳細は各サイトカインを参照）。また、元の Th 1 /Th 2モデルは啓発的でヘルパー T 細胞の機能に関する洞察を与えてくれますが、その役割や作用全体を定義するにはあまりにも単純すぎることが明らかになってきています。一部の免疫学者は、このモデル自体に疑問を呈しています。いくつかの生体内研究では、個々のヘルパー T 細胞は通常Thモデルの特定のサイトカイン プロファイルと一致しず、多くの細胞が両方のプロファイルのサイトカインを発現していることが示唆されているからです。[ 36 ]とはいえ、Thモデルは、ヘルパー T 細胞の役割と挙動、および免疫応答中にそれらが産生するサイトカインについての理解を深める上で、依然として重要な役割を果たしてきました。
Stockingerらによる研究では、別のTヘルパーサブセットが存在する可能性が明らかになった。Th9細胞は、寄生虫感染の防御に特化したIL9（インターロイキン9 ）産生T細胞サブセットであるとされている。[ 37 ]
近年の研究により、細胞代謝がヘルパーT細胞の分化経路を決定する上で決定的な役割を果たすことが明らかになっている。CD4⁺ T細胞が主に解糖系に依存している場合、IL-17を産生し炎症性免疫応答に寄与することが知られているTh17細胞に分化する可能性が高くなる[ 38 ]。一方、酸化的リン酸化がこれらの細胞の主要な代謝プログラムである場合、過剰な炎症を抑制し免疫寛容の維持に役立つ制御性T細胞（Treg）に優先的に分化する（Shiら、2011）。この代謝調節は、感染、炎症、組織損傷に対する免疫系の反応に影響を与える内部チェックポイントとして機能する。これらのエネルギー経路の障害はTh17細胞とTregのバランスを変化させる可能性があるため、研究者らは多発性硬化症、炎症性腸疾患、関節リウマチなどの自己免疫疾患の潜在的な治療法として代謝介入を研究している。
歴史的に、記憶T細胞はエフェクター記憶またはセントラル記憶のサブタイプに属すると考えられており、それぞれに独自の細胞表面マーカーのセットがある。[ 39 ]セントラル記憶T細胞はリンパ節に存在するが、エフェクター記憶T細胞はCCケモカイン受容体7型（CCR7）およびL-セレクチン（CD62L）受容体を欠いており、リンパ節への移動が妨げられている。
現在では、記憶T細胞の他の集団も存在することが知られています。これらには、組織常在記憶T（Trm）細胞と仮想記憶T細胞が含まれます。[ 40 ] すべての記憶T細胞サブタイプに共通する唯一のテーマは、それらが長寿命であり、対応する抗原に遭遇すると、多数のエフェクターT細胞に急速に増殖できることです。このメカニズムにより、免疫系は以前に遭遇した病原体に対する「記憶」を得ます。
ヘルパーT細胞は免疫系において多様かつ重要な役割を担っているため、これらの細胞が疾患に対する免疫応答に影響を与えることは驚くべきことではない。しかし、ヘルパーT細胞は時に有害でない応答を引き起こすこともある。ごくまれに、ヘルパーT細胞の応答が宿主の死につながることもある。
免疫系は、宿主自身の抗原には反応せず、外来抗原に反応するために、感受性のバランスを保つ必要があります。免疫系が通常は反応しないはずの非常に低いレベルの抗原に反応すると、過敏症反応が起こります。過敏症は、アレルギーや一部の自己免疫疾患の原因と考えられています。
過敏症反応は、以下の4種類に分類できます。
その他の細胞性過敏症には、細胞傷害性T細胞が関与する自己免疫疾患や、同様の現象である移植拒絶反応などがある。これらの疾患の発症にはヘルパーT細胞が必要である。十分な自己反応性キラーT細胞を生成するためには、インターロイキン-2が産生されなければならず、これはCD4 + T細胞によって供給される。CD4 + T細胞は、インターフェロンγなどのサイトカインを介してナチュラルキラー細胞やマクロファージなどの細胞を刺激し、特定の状況下でこれらの細胞傷害性細胞が宿主細胞を殺傷するように促すこともできる。
自己免疫疾患においてキラーT細胞が用いるメカニズムは、ウイルスに対する反応とほぼ同じであり、一部のウイルスは1型糖尿病などの自己免疫疾患の原因であると非難されてきた。細胞性自己免疫疾患は、宿主の抗原認識システムが機能不全に陥り、免疫系が宿主抗原を誤って異物と認識することによって起こる。その結果、CD8 + T細胞は、その抗原を提示する宿主細胞を感染細胞とみなし、その抗原を発現するすべての宿主細胞（移植拒絶反応の場合は移植臓器）を破壊してしまう。
このセクションの一部は簡略化されています。多くの自己免疫疾患はより複雑です。よく知られた例として関節リウマチがあり、その病態には抗体と免疫細胞の両方が関与していることが知られています。一般的に、ほとんどの自己免疫疾患の免疫学的メカニズムは十分に解明されていません。
CD4 + T細胞の重要性を示す最良の例は、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症に見られる。HIVは主にリンパ系CD4 + T細胞を標的とするが、マクロファージや樹状細胞など、CD4を発現する他の細胞にも感染する可能性がある（これらの細胞群はいずれも低レベルでCD4を発現している）。
HIV感染の無症状期には、ウイルスはT細胞に対する親和性が比較的低く（マクロファージに対する親和性は高い）、免疫系によるCD4+T細胞の殺傷速度が遅いと考えられています。これは当初、胸腺（元々は骨髄由来）からの新しいヘルパーT細胞の産生によって補われます。しかし、ウイルスがリンパ指向性（またはT指向性）になると、CD4 + T細胞への感染効率がはるかに高くなり（感染中に結合する共受容体の変化によるものと考えられる）、免疫系は圧倒されます。研究によると、HIVの標的となるリンパ系由来のCD4 T細胞のうち、感染を許容し、ウイルスに生産的に感染するのは約5%に過ぎません。死滅するCD4 T細胞の95%以上は休止状態であり、生産的な感染を支えることができません。これらの細胞はHIVによる不完全な感染を受けます。[ 41 ]宿主細胞がHIVの外来DNA中間体を検出し、宿主を保護するために自殺死経路を開始することで細胞死が引き起こされ、インフラマソームでカスパーゼ-1が活性化され、パイロトーシス（高度に炎症性のプログラム細胞死）が引き起こされる。[ 42 ] [ 43 ] [ 44 ]
この段階で慢性炎症が起こり、機能的な CD4 + T 細胞レベルが低下し始め、最終的には CD4 + T 細胞集団が小さすぎて検出可能な全範囲の抗原を認識できなくなる。CD4 T 細胞の枯渇と慢性炎症の発症は、HIV 病原性の特徴的なプロセスであり、後天性免疫不全症候群 (AIDS) への進行を促進する。AIDS 中に血液中の CD4 T 細胞数が 200 細胞/μL 未満に減少すると、さまざまな病原体がT 細胞の認識から逃れることができ、通常ヘルパー T 細胞応答を引き起こす日和見感染症が免疫系を迂回できるようになる。[ 45 ]これらの完全な迂回状況は、感染の排除にヘルパー T 細胞応答が絶対に必要な場合にのみ発生するが、ほとんどの感染症は、免疫系のヘルパー T 細胞が効率的な免疫応答を提供しないため、重症度や期間が増加する。
エイズでは、CD4 + T細胞への依存性のため、免疫系の2つの構成要素が特に影響を受ける。
患者がHIV治療に反応しない場合（または治療を受けない場合） 、通常は癌または感染症で死亡します。免疫系は最終的に、病気に対処するのに十分な協調性や刺激を得られなくなる状態に達するのです。
HIV感染中のCD4 T細胞増殖の阻害は、IL-10依存的な微生物転座によって起こる可能性がある。活性化単球上に発現するPD-1をそのリガンドPD-L1が刺激すると、IL-10産生が誘導され、CD4 T細胞の機能が阻害される。[ 46 ]
2019年コロナウイルス感染症（COVID-19）では、 B細胞、ナチュラルキラー細胞、および総リンパ球数は減少しますが、CD4 +細胞とCD8 +細胞ははるかに大きく減少します。[ 47 ]これは、SARS-CoV-2が感染中にCD4 +細胞を攻撃することを示しています。CD4 +細胞数が少ないと集中治療室への入院の可能性が高くなり、CD4 +細胞数はウイルスRNAの消失までの期間を予測する唯一のパラメータでした。[ 47 ] CD4 +細胞数が減少しているにもかかわらず、重症のCOVID-19患者は中等症の患者よりもTh 1 CD4 + 細胞数が多かった。[ 48 ] SARS - CoV -2はHIVのようにこれらの細胞に対して逆転写酵素を使わないことが注目されています。[ 48 ]