クロスプレゼンテーション

クロスプレゼンテーションとは、特定の専門的な抗原提示細胞（主に樹状細胞）がMHCクラスI分子を含む細胞外抗原を取り込み、処理し、CD8 T細胞（細胞傷害性T細胞）に提示する能力です。このプロセスの結果であるクロスプライミングは、ナイーブな細胞傷害性CD8 ⁺ T細胞を活性化細胞傷害性CD8 ⁺ T細胞に刺激することを指します。^[1]このプロセスは、ほとんどの腫瘍に対する免疫に必要であり、 ^[2]樹状細胞に感染してウイルス抗原の提示を妨害するウイルスに対する免疫にも必要です。^{[3] [4]クロスプレゼンテーションは、タンパク質抗原による}ワクチン接種（たとえば腫瘍ワクチン）による細胞傷害性免疫の誘導にも必要です。^[5]

クロスプレゼンテーションは、樹状細胞の表面でMHC IIによって通常提示される外因性抗原の提示を、 MHC I経路を介しても提示できるようにするため、特に重要です。^[6] MHC I経路は通常、特定の細胞に感染した内因性抗原を提示するために使用されます。ただし、クロスプレゼンテーション細胞は、MHC I経路を利用して外因性抗原（細胞自体に由来しない抗原）を提示し、MHCクラスI複合体上の外因性抗原を認識する細胞傷害性CD8 + T細胞を活性化することにより、 適応免疫応答を誘発することができます。

クロスプレゼンテーションの最初の証拠は、1976年にマイケル・J・ベヴァンによって、外来のマイナー組織適合性分子（MiHA）を移植細胞に注入した後に報告されました。これにより、外来のMiHA細胞に対する受容者の抗原提示細胞によるCD8+ T細胞応答が誘発されました。^[7]このため、ベヴァンは、これらの抗原提示細胞がこれらの外来のMiHA細胞を取り込み、宿主の細胞傷害性CD8+細胞にクロスプレゼンテーションし、移植組織に対する適応免疫応答を引き起こしたに違いないと示唆しました。この観察は「クロスプライミング」と呼ばれました。^{[8] [7]}

その後、クロスプレゼンテーションについては多くの論争がありましたが、現在では、使用されたいくつかの実験システムの特殊性と限界によるものであったと考えられています。^[9]

主要かつ最も効率的な交差提示細胞は樹状細胞ですが、マクロファージ、Bリンパ球、類洞内皮細胞も生体内および試験管内で抗原を交差提示することが観察されています。しかし、生体内では樹状細胞がMHC I分子で抗原を交差提示する最も効率的で一般的な抗原提示細胞であることがわかっています。^[6]樹状細胞には、形質細胞様（pDC）樹状細胞と骨髄系（mDC）樹状細胞の2つのサブタイプがあります。pDCは血液中に存在し、直接または隣接するアポトーシス細胞から抗原を交差提示できますが、pDCの主な生理学的意義は、ウイルス感染に反応してI型IFNを分泌することです。 ^[10] mDCは、遊走性樹状細胞、常在性樹状細胞、ランゲルハンス細胞、および炎症性樹状細胞に分類されます。すべてのmDCは特殊な機能と分泌因子を持っていますが、細胞傷害性CD8 + T細胞を活性化するために抗原を通過することができます。^[10]

交差提示機能を決定する要因は、抗原の取り込みや処理メカニズム、環境シグナル、交差提示樹状細胞の活性化など多数あります。交差提示樹状細胞の活性化は、CD4 + Tヘルパー細胞による刺激に依存しています。共刺激分子CD40 / CD40Lと外因性抗原の危険な存在は、樹状細胞のライセンス、ひいてはナイーブCD8 +細胞傷害性T細胞の交差提示と活性化の触媒となります。^[11]

樹状細胞の貪食は、固体構造の取り込みに加えて、エンドソーム輸送と成熟の速度を同時に変化させます。その結果、外部の可溶性抗原は、MHCクラスII経路ではなく、MHCクラスIクロスプレゼンテーション経路に標的化されます。^[要出典]ただし、抗原提示細胞内でのクロスプレゼンテーションのメカニズム経路に関してはまだ不確実性があります。現在、細胞質経路と液胞経路の2つの主要な経路が提案されています。^[6]

液胞経路は、樹状細胞による細胞外抗原のエンドサイトーシスによって開始されます。 ^[6]エンドサイトーシスの結果、食作用小胞が形成され、そこでは酸性度が増す環境とリソソームプロテアーゼなどの酵素の活性化により、抗原がペプチドに分解されます。その後、ペプチドは食作用小胞内のMHC I結合溝にロードされます。^[6] MHC I分子がペプチドロード前に小胞体から輸出されているのか、それともペプチドロード前に細胞膜からリサイクルされているのかは不明です。^[6]外因性抗原ペプチドがMHCクラスI分子にロードされると、複合体は抗原交差提示のために細胞表面に輸出されます。

また、交差提示が可能なCD8(+)樹状細胞の一部では、交差提示に別の経路が必要であることを示唆する証拠もある。^[要出典] この経路は細胞質転換経路と呼ばれている。^[10]液胞経路と同様に、抗原はエンドサイトーシスによって細胞内に取り込まれる。抗原タンパク質は、未知のメカニズムによってこの区画から細胞質に輸送される。細胞質内では、外来抗原がプロテアソームによって処理され、ペプチドに分解される。^{[10]これらの処理されたペプチドは、} TAPトランスポーターによって小胞体に輸送されるか、^{[12] [13]}同じエンドソームに戻ってMHCクラスI複合体にロードされる。^[14] MHC Iのロードは、ERと細胞質経路のエンドソームなどの食作用小胞の両方で発生すると考えられている。^[10]小胞体内のMHCクラスIのローディングでは、外因性の抗原ペプチドがペプチドローディング複合体とβ2ミクログロブリン、ERAP、タパシン、カルレティキュリンなどのシャペロンタンパク質の助けを借りてMHCクラスI分子にロードされます。^[10]抗原ペプチドのロード後、MHC分子はERからゴルジ体を経由して細胞表面に輸送され、交差提示されます。^[10]

どちらの経路も抗原提示細胞内で起こり、プロテアソームや貪食阻害剤などの環境因子の影響を受ける可能性があるようです。^[6]

クロスプレゼンテーションは、多くのウイルス（ヘルペスウイルス、インフルエンザウイルス、CMV、EBV、SIV、パピローマウイルスなど）、細菌（リステリア菌、サルモネラ菌、大腸菌、結核菌など）、腫瘍（脳、膵臓、黒色腫、白血病など）に対する免疫防御において役割を果たすことが示されている。^{[15] [16]}多くのウイルスは樹状細胞の活動を阻害し、低下させることができるが、ウイルスの影響を受けないクロスプレゼンテーション樹状細胞は、感染した末梢細胞を摂取し、外来抗原を細胞傷害性T細胞にクロスプレゼンテーションすることができる。^[17]クロスプライミングの作用は、B細胞を介して産生される抗体によって媒介されない細胞内末梢組織を標的とする抗原に対する免疫を強化することができる。^{[17]また、クロスプライミングは、}抗原処理の抑制などのウイルスの免疫回避戦略を回避します。その結果、ヘルペスウイルスなどのように、そうすることができるウイルスに対する免疫応答は、免疫応答を成功させるために交差提示に大きく依存します。全体として、交差提示は細胞内ウイルスや腫瘍細胞に対する適応免疫応答を促進するのに役立ちます。^[6]

樹状細胞依存性のクロスプレゼンテーションは、がん免疫療法ワクチンにも影響を及ぼします。抗腫瘍特異的ワクチンの注射は、遊走性樹状細胞やランゲルハンス細胞など、末梢皮膚組織内の特定の樹状細胞サブセットを標的とすることができます。^[10]ワクチン誘導活性化後、樹状細胞はリンパ節に移動してCD4 + Tヘルパー細胞を活性化し、CD8 + T細胞傷害性細胞をクロスプライミングすることができます。活性化された腫瘍特異的CD8 + T細胞の大量生成により、抗腫瘍免疫が強化され、腫瘍細胞の免疫抑制効果の多くを克服することもできます。^[10]

交差提示樹状細胞は、中枢および末梢免疫寛容の促進に大きな影響を与えます。中枢寛容では、樹状細胞は胸腺内、つまりT細胞の発生と成熟の場所内に存在します。胸腺樹状細胞は死んだ髄質胸腺上皮細胞を摂取し、自己ペプチドに高い親和性を持つ細胞傷害性T細胞に対するネガティブ選択チェックとして、MHCクラスIに「自己」ペプチドを交差提示します。^[6]組織特異的抗原の提示は髄質胸腺上皮細胞（mTEC）によって開始されますが、AIREの発現とmTECの取り込み後に胸腺樹状細胞によって強化されます。^[6]中枢寛容における樹状細胞の機能はまだ比較的不明ですが、胸腺樹状細胞はT細胞のネガティブ選択中にmTECの補完物として機能するようです。

末梢寛容に関しては、末梢組織休止樹状細胞は、自己ペプチドに親和性を持つ細胞傷害性T細胞に対する自己寛容を促進することができる。それらは、適応免疫応答を開始するT細胞傷害性細胞を制御するためにリンパ節内に組織特異的抗原を提示することができるだけでなく、自己組織に対して高い親和性を持ちながらも中枢寛容を逃れることができたT細胞傷害性細胞を制御することができる。^[6]交差提示樹状細胞は、高い自己親和性T細胞傷害性細胞に対してアネルギー、アポトーシス、またはT制御状態を誘導することができる。これは、自己免疫疾患に対する防御と自己特異的細胞傷害性T細胞の制御に大きな意味を持つ。^[18]

• 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)でのクロスプレゼンテーション