多面発現

多面的発現（ギリシャ語の πλείων pleion、「より多くの」とτρόπος tropos、「方法」に由来）は、1つの遺伝子が2つ以上の一見無関係な表現型特性に影響を及ぼす場合に発生します。複数の表現型発現を示すこのような遺伝子は、多面的発現遺伝子と呼ばれます。多面的発現遺伝子の変異は、無数の細胞によって使用される産物、または同じシグナル伝達機能を持つ異なるターゲットをコードする遺伝子のために、複数の特性に同時に影響を及ぼす可能性があります。

多面性は、遺伝子多面性、発生多面性、選択多面性など、いくつかの異なるが潜在的に重複するメカニズムから生じます。遺伝子多面性は、遺伝子産物が複数の他のタンパク質と相互作用するか、複数の反応を触媒するときに発生します。発生多面性は、突然変異が結果として生じる表現型に複数の影響を及ぼすときに発生します。選択多面性は、結果として生じる表現型が適応度に多くの影響を及ぼすときに発生します（年齢や性別などの要因によって異なります）。^[1]

多面発現の一例としては、フェニルケトン尿症が挙げられます。これは、人体内の食物から摂取できるアミノ酸であるフェニルアラニンのレベルに影響を与える遺伝性疾患です。フェニルケトン尿症は、体内のこのアミノ酸の量を増加させ、非常に危険な状態になります。この疾患は、神経系や外皮系などの複数の系に影響を与える酵素フェニルアラニン水酸化酵素をコードする12番染色体上の単一遺伝子の欠陥によって引き起こされます。[ 2 ^]

多面的遺伝子作用は、ある形質に対する自然選択、性選択、または人為選択が 1 つの対立遺伝子に有利である一方で、他の形質に対する選択が別の対立遺伝子に有利である場合、多変量進化の速度を制限することがあります。遺伝子進化の中には、生物に有害なものもあります。遺伝的相関関係と選択に対する反応は、最も頻繁に多面的遺伝子作用の例となります。

多面的形質は科学界では以前から認識されていたが、グレゴール・メンデルが1866年にエンドウの実験を行うまで実験は行われていなかった。メンデルは、エンドウの特定の形質（種皮の色、花の色、軸の斑点）は一緒に遺伝するように見えることを認識していたが、^[3]それらの形質と単一の遺伝子との相関関係は証明されていない。「多面的形質」という用語は、ルートヴィヒ・プレートが1910年に出版した記念論文集で初めて作った。 ^[3]彼はもともと多面的形質を「いくつかの形質が... [遺伝] に依存している場合、これらの形質は常に一緒に現れ、相関しているように見える」と定義した。^[4]この定義は現在でも使用されている。

プレートの定義の後、ハンス・グルーネベルクが初めて多面発現のメカニズムを研究した。^[3]グルーネベルクは1938年に多面発現を「本物の」多面発現と「偽の」多面発現の2つのタイプに分ける論文を発表した。「本物の」多面発現とは、1つの遺伝子座から2つの異なる主要産物が生じることである。一方、「偽の」多面発現とは、1つの主要産物が異なる方法で利用されるか、1つの主要産物が異なる表現型の結果を伴う一連のイベントを開始することである。グルーネベルクは骨格変異を持つラットの実験後にこれらの区別に至った。彼は突然変異に「偽の」多面発現は存在するが「本物の」多面発現は存在しないことを認識し、そのため自身の当初の理論は部分的に無効となった。^{[5]その後の}研究により、グルーネベルクの「偽りの」多面性の定義は、現在では単に「多面性」として認識されているものであることが立証されました。^[3]

1941年、アメリカの遺伝学者ジョージ・ビードルとエドワード・テイタムは、グルネベルクの「真の」多面性の定義をさらに否定し、代わりに1903年にフランスの生物学者リュシアン・キュノーによって最初に提唱された「1つの遺伝子に1つの酵素」仮説を主張した。 ^{[3] [6]}この仮説は、多面性に関する将来の研究を、単一の遺伝子がどのようにしてさまざまな表現型を生み出すことができるかへと移行させた。

1950年代半ば、リチャード・ゴールドシュミットとエルンスト・ハドーンは、それぞれ別の研究を通じて、「真の」多面発現の欠陥を補強した。数年後、ハドーンは多面発現を「モザイク」モデル（1つの遺伝子座が2つの表現型特性に直接影響を与えるとしている）と「関係」モデル（「偽の」多面発現に類似）に分けた。これらの用語は現在では使われていないが、多面発現の現在の理解に貢献している。^[3]

科学者たちは、1遺伝子1酵素仮説を受け入れることで、代わりに、遺伝子組み換えや突然変異が結合していない表現型特性にどのように影響するかに焦点を当て、それを集団や進化に当てはめました。^[3]この多面的発現の見方、「普遍的多面的発現」は、遺伝子座の突然変異が基本的にすべての特性に影響を及ぼす可能性があると定義され、1930年にロナルド・フィッシャーの幾何学モデルによって初めて示唆されました。この数学モデルは、進化の適応度が表現型の変化とランダムな変化（つまり、突然変異）の独立性に依存することを示しています。このモデルは、表現型の独立性が高まると、特定の突然変異が適応度の向上につながる可能性が低くなると理論化しています。^[7]フィッシャーの研究を拡張して、シューウォール・ライトは1968年の著書「進化と集団の遺伝学：遺伝的および生体測定学的基礎」で、分子遺伝学を使用して「普遍的多面的発現」の考えを裏付けるさらなる証拠を示しました。進化に関するこれらの様々な研究の概念は、個体の適応度に関する数多くの他の研究プロジェクトの種となっています。^[1]

1957年、進化生物学者のジョージ・C・ウィリアムズは、生物が密接に連鎖し多面的である場合、そのライフサイクルを通じて拮抗効果が現れるという理論を立てた。自然淘汰は、生殖後よりも生殖前の方が有益な遺伝子を優先する（生殖成功率の増加につながる）。これを知ったウィリアムズは、密接な連鎖のみが存在する場合、自然淘汰により生殖の前後両方で有益な形質が現れると主張した。しかし、これは自然界では観察されず、拮抗的多面的発現は加齢による緩やかな劣化（老化）に寄与する。^[8]

多面発現とは、単一の遺伝子が複数の表現型特性に及ぼす遺伝的影響を指します。基礎となるメカニズムは、さまざまな細胞によって使用されるか、さまざまなターゲットに影響を及ぼすカスケードのようなシグナル伝達機能を持つ産物をコードする遺伝子です。

ほとんどの遺伝形質は多遺伝子性です。つまり、それぞれの影響が小さい多くの遺伝子変異によって制御されます。これらの遺伝子変異は、ゲノムのタンパク質コード領域または非コード領域に存在する可能性があります。この文脈では、多面発現とは、特定の遺伝子変異、たとえば一塩基多型(SNP) が 2 つ以上の異なる形質に与える影響を指します。

ゲノムワイド関連研究(GWAS) と大規模なゲノムデータセットの機械学習分析により、身長、骨密度、多くの疾患リスクなどの人間の特性に関する SNP ベースの多遺伝子予測子が構築されました。同様の予測子が植物や動物の種にも存在し、農業育種に使用されています。

多面性を表す 1 つの尺度は、身長と骨密度、乳がんと心臓発作のリスク、糖尿病と甲状腺機能低下症のリスクなど、2 つの異なる複雑な人間の特性の間に共通する遺伝的差異の割合です。これは数百の特性のペアについて計算されており、結果は表に示されています。調査したほとんどのケースでは、各特性を制御するゲノム領域は大部分が分離しており、重なり合う部分はわずかです。

したがって、少なくともこれまで調査された複雑な人間の特性に関しては、多面的発現は範囲が限られている。

多面発現の起源に関する基本的なモデルの 1 つは、特定の形質の発現に単一の遺伝子座が関係しているというものです。この遺伝子座は、他の遺伝子座の発現を変化させることによってのみ、発現した形質に影響を及ぼします。時間が経つにつれて、この遺伝子座は 2 番目の遺伝子座と相互作用して 2 つの形質に影響を及ぼします。同じ期間に両方の形質に対して方向性選択を行うと、形質間の正の相関が高まりますが、1 つの形質のみに対して選択を行うと、2 つの形質間の正の相関は低下します。最終的に、方向性選択を同時に受けた形質は単一の遺伝子によって結び付けられ、多面発現がもたらされました。

「多面的発現障壁」モデルは、時間の経過に伴う多面的発現の増加についてロジスティック成長パターンを提案しています。このモデルは、自然淘汰を受ける進化的に若い遺伝子と古い遺伝子の多面的発現のレベルを区別します。進化的に新しい遺伝子は多面的発現のレベルが低いため、表現型の革新の可能性が高いことを示唆しています。

他のより複雑なモデルは、複数の形質や遺伝子座が形質に与える影響についての仮定など、基本モデルの見落としの一部を補う。また、遺伝子の単一の変異が2倍の効果をもたらすため、多面発現が両方の形質の表現型の変異を増加させるという考えも提唱している。 ^[9]

多元性は、遺伝子の進化速度と対立遺伝子頻度に影響を及ぼす可能性があります。伝統的に、多元性のモデルは、遺伝子の進化速度が多元性と負の相関関係にあると予測していました。つまり、生物の形質の数が増えると、生物の集団における遺伝子の進化速度は低下します。^[10]この関係は、長い間、実証研究では明確に見出されていませんでした。 ^{[11] [12]}しかし、ヒトの疾患遺伝子に基づく研究では、多元性が高い遺伝子ほど進化速度が低いという証拠が明らかになりました。

交尾において、多くの動物にとって、性的コミュニケーションのシグナルと受容体は、シグナル伝達特性に影響を及ぼす遺伝子と受容体特性に影響を及ぼす遺伝子の2つの独立した遺伝子の選択の結果としてではなく、単一の遺伝子の発現として同時に進化した可能性がある。^[13]このような場合、多面発現は交尾と生存を促進するだろう。しかし、多面発現はマイナスに作用することもある。種子甲虫の研究では、遺伝子の特定の対立遺伝子が一方の性別に有益な選択をすると、もう一方の性別の同じ遺伝子によって潜在的に有害な特性が発現し、特にその遺伝子が常染色体上にある場合に、遺伝子座内性的葛藤が生じることがわかった。^[14]

多面的遺伝子は種分化の調停力として働く。ウィリアム・R・ライスとエレン・E・ホスタート（1993）は、彼らの研究で観察された受精前隔離は、間接選択における多面的バランスをとる役割の産物であると結論付けている。彼らは、すべて不妊の雑種種の特徴を模倣することで、8つの個別の研究すべてで卵子の受精が妨げられたことに気づいた。これは、多面的遺伝子が種分化に及ぼす影響である可能性が高い。 ^[15]同様に、多面的遺伝子の安定化選択により、対立遺伝子頻度を変えることができる。^[16]

真菌の 進化ゲノミクスに関する研究では、多面的形質が適応と生殖隔離に同時に影響を及ぼし、適応が直接種分化につながることが示されています。この効果の特に顕著な例は、病原性の子嚢菌、具体的にはリンゴ黒星病の原因菌であるベンチュリアにおける宿主特異性です。これらの寄生菌はそれぞれ宿主に適応し、資源を得た後にのみ共有宿主内で交配することができます。^[17]単一の毒素遺伝子または毒性対立遺伝子が宿主に定着する能力を与えることができるため、適応と生殖隔離が即座に促進され、次に多面的に適応的な種分化を引き起こします。真菌の進化ゲノミクスに関する研究は、遺伝子流動の結果としての分岐の最初期段階をさらに解明し、他の真核生物における多面的に誘発された適応的分岐への洞察を提供します。^[17]

多面的遺伝子は、生物にとって有害で​​あると同時に有益でもある場合があり、これを拮抗的多面的発現と呼ぶ。これは、形質が生物の初期の生活には有益であるが、後期の生活には有益ではない場合に発生する可能性がある。このような「トレードオフ」は、自然選択が、ほとんどの生物が最も繁殖力がある初期に発現する形質に、後期に発現する形質よりも影響を与えるため、可能となる。^[18]

この考え方は、 1957年にG.C.ウィリアムズによって初めて提唱された拮抗的多面発現仮説の中心となるものです。ウィリアムズは、若くて生殖能力のある生物の適応度を高める遺伝子のいくつかが、後年の適応度の低下に寄与し、老化の進化論的説明を与える可能性があると示唆しました。一例として、がんを抑制するだけでなく、磨耗した組織を補充する幹細胞も抑制するp53遺伝子が挙げられます。 ^[13] 

残念ながら、拮抗的多元発現のプロセスは、適応の遅れを伴う進化の経路の変更につながる可能性があり、さらに、あらゆる対立遺伝子の全体的な利点が実質的に半分に削減される可能性があります。しかし、拮抗的多元発現は、有益な形質を制御する遺伝子に、より大きな進化の「持続力」を与えます。なぜなら、それらの遺伝子に変異がある生物は、複数の形質が影響を受け、場合によっては悪化するため、正常に繁殖する可能性が低くなるからです。^[19]

鎌状赤血球貧血症は、多面的遺伝子の持続力によってもたらされる複合的な利益の典型的な例である。Hb-Sへの変異は、鎌状赤血球形質としてヘテロ接合体にマラリア耐性の適応利益をもたらすが、ホモ接合体では平均寿命が大幅に低下する（「ヘテロ接合体の利点」として知られる）。これら両方の状態は同じ変異遺伝子にリンクされているため、鎌状赤血球症は適応を損なう遺伝性疾患であるにもかかわらず、今日では多くの人々が罹患しやすい。^[20]

白皮症はTYR遺伝子（チロシナーゼとも呼ばれる）の変異である。この変異は最も一般的な白皮症の原因である。この変異はメラニンの生成を変化させ、それによって生物全体のメラニン関連形質およびその他の依存性形質に影響を与える。メラニンは体内で生成される物質で、光を吸収して皮膚に色を与えるために使用される。白皮症の兆候は、メラニンの不足により生物の目、髪、皮膚に色がないことである。白皮症の一部の形態は、急速眼球運動、光過敏症、および斜視として現れる症状があることも知られている。^[21]

遺伝子の多元性は、特定の精神疾患にも関連していることがわかっています。22番染色体の22q11.2領域の欠失は、統合失調症や自閉症と関連しています。^[22]統合失調症と自閉症は同じ遺伝子欠失に関連していますが、症状は大きく異なります。結果として生じる表現型は、個人が障害を発症する人生の段階によって異なります。遺伝子欠失の小児期の発現は、通常、自閉症と関連していますが、遺伝子欠失の青年期以降の発現は、統合失調症やその他の精神疾患として現れることがよくあります。^[23]これらの疾患は遺伝的に関連していますが、小児期に自閉症を経験した患者では、成人の統合失調症のリスク増加は確認されていません。^[24]

2013年の研究でも、統合失調症や自閉症など5つの精神疾患が遺伝的に関連していることが示されています。この関連は、ニューロンとのカルシウムチャネルシグナル伝達に関与する2つの遺伝子の一塩基多型でした。これらの遺伝子の1つであるCACNA1Cは、認知に影響を与えることがわかっています。この遺伝子は自閉症と関連付けられており、研究では統合失調症や双極性障害にも関連しています。^[25]これらの特定の研究では、患者自身または家族内でこれらの疾患が集中していることを示しています。^[26]統合失調症の推定遺伝率は70％から90％であるため、^[27]遺伝子の多元性は特定の精神病のリスク増加を引き起こし、精神医学的診断に役立つ可能性があるため、非常に重要です。

多面発現の一般的な例としては、ヒトの疾患であるフェニルケトン尿症(PKU) が挙げられます。この疾患は、知的障害や髪と皮膚の色素減少を引き起こし、アミノ酸フェニルアラニンをチロシンに変換する酵素 フェニルアラニン水酸化酵素をコードする 12 番染色体上の単一遺伝子の多数の変異のいずれかによって引き起こされる可能性があります。関与する変異に応じて、この変換は減少するか、完全に停止します。変換されなかったフェニルアラニンは血流中に蓄積し、新生児や乳児の発達中の神経系に有毒なレベルに達する可能性があります。これの最も危険な形態は、乳児によく見られる古典的 PKU と呼ばれます。赤ちゃんは最初は正常に見えますが、実際には永久的な知的障害を負います。これにより、知的障害、異常な歩行と姿勢、成長の遅れなどの症状が発生する可能性があります。チロシンは体内でメラニン（髪や皮膚に含まれる色素の成分）を作るのに使用されるため、正常レベルのフェニルアラニンがチロシンに変換されないと、髪や皮膚が白くなることがあります。^[2] この病気の頻度は大きく異なります。具体的には、米国では、PKUは出生10,000人に1人の割合で見つかります。新生児スクリーニングにより、医師は赤ちゃんのPKUをより早く検出できます。これにより、医師は早期に治療を開始し、赤ちゃんがPKUの重篤な影響を受けるのを防ぐことができます。 PKUはPAH遺伝子の変異によって引き起こされ、その役割は体にフェニルアラニン水酸化酵素を作る方法を指示することです。フェニルアラニン水酸化酵素は、食事から摂取したフェニルアラニンを体が利用できる他のものに変換します。突然変異により、水酸化酵素がフェニルアラニンを分解する効率または速度が低下することがよくあります。これが、体内にフェニルアラニンが蓄積する原因です。^[28]

鎌状赤血球貧血症は、赤血球が通常の柔軟で丸い形ではなく、硬い三日月形に変形する遺伝性疾患です。^{[29]これは、} HBB遺伝子の1つのヌクレオチドの変化、つまり点突然変異^[30]によって引き起こされます。HBB遺伝子は、赤血球が体全体に酸素を運ぶために使用するタンパク質であるヘモグロビンのベータグロビンサブユニットを作成するための情報をコード化しています。鎌状赤血球貧血は、HBB遺伝子の変異によりヘモグロビンの両方のベータグロビンサブユニットがヘモグロビンS（HbS）に変化することで発生します。^[31] 

鎌状赤血球貧血は、変異したHBB遺伝子の1つの発現が体全体にさまざまな影響を及ぼすため、多面的疾患です。変異したヘモグロビンはポリマーを形成して凝集し、酸素を失った鎌状赤血球が変形した鎌状形状になります。^[32]その結果、細胞は柔軟性を失い、血管内を容易に流れることができなくなり、血栓のリスクが高まり、重要な臓器が酸素不足になる可能性があります。^[31]鎌状赤血球貧血に関連する合併症には、痛み、臓器損傷、脳卒中、高血圧、視力喪失などがあります。鎌状赤血球は寿命が短く、早期に死滅します。^[33]

マルファン症候群（MFS）は常染色体 優性疾患で、5～1万人に1人が罹患している。^{[34] MFSは}FBN1遺伝子の変異から生じる。この遺伝子は、結合組織を形成する細胞外ミクロフィブリルの主成分である糖タンパク質フィブリリン1をコードする。^[34] FBN1の1,000種類以上の変異がフィブリリンの機能異常を引き起こすことがわかっており、その結果、結合組織が徐々に伸長し、弱くなる。これらの繊維は体全体の組織に存在するため、この遺伝子の変異は、骨格系、心血管系、神経系、さらには目や肺など、特定のシステムに広範囲にわたる影響を及ぼす可能性がある。^[34]

医学的介入がない場合、マルファン症候群の予後は中等度から生命を脅かす範囲に及び、診断された患者の死亡原因の90％は心血管合併症とうっ血性心不全に関連しています。マルファン症候群の他の特徴としては、腕の長さの増加と上半身と下半身の比率の低下が挙げられます。^[34]

最近、実験用ハツカネズミで発見された「ミニ筋肉」と呼ばれる遺伝子は、変異すると、主な効果として後肢の筋肉量が 50% 減少します (この表現型効果によって、当初この遺伝子が特定されました)。 ^[9]後肢の筋肉量が減少することに加えて、変異マウスは身体活動中の心拍数が低く、持久力が向上します。ミニ筋肉マウスは腎臓と肝臓も大きくなります。これらの形態学的変化はすべて、マウスの行動と代謝に影響を及ぼします。たとえば、ミニ筋肉変異を持つマウスは、1 グラムあたりの有酸素能力が高いことが観察されています。^[35]ミニ筋肉アレルはメンデル遺伝の劣性行動を示します。^{[10]この変異は、}ミオシン重鎖ポリペプチド4 遺伝子のイントロンにおける一塩基多型 ( SNP )です。^[36] 

細胞DNAの損傷を修復するDNA修復経路では、多くの異なるタンパク質が用いられる。これらのタンパク質は、DNA修復に加えて他の機能も持つことが多い。^[37] ヒトでは、これらの多機能タンパク質の一部に欠陥があると、大きく異なる臨床表現型を引き起こす可能性がある。 ^{[37]一例として、基底}転写因子II Hの最大サブユニットをコードするXPB遺伝子の変異は、いくつかの多面的影響を及ぼす。XPB変異は、 DNAのヌクレオチド除去修復と、それとは全く別の遺伝子転写のプロセスに欠陥があることが知られている。^[37] ヒトでは、XPB変異により、がんになりやすい疾患である色素性乾皮症や、がんになりにくい多系統疾患である毛髪異栄養症が生じる可能性がある。ヒトにおける別の例としては、体全体でDNA修復、転写、その他の細胞プロセスを媒介するタンパク質をコードするERCC6^{遺伝子がある。 [38]} ERCC6の変異は、眼（網膜ジストロフィー）、心臓（不整脈）、免疫系（リンパ球免疫不全）の障害と関連している。^[39]

鶏は多面的遺伝子の影響を受ける様々な形質を示す。一部の鶏は縮れ羽毛形質を示し、羽毛が体に沿って平らに伸びるのではなく、外側と上向きにカールする。縮れ羽毛はα-ケラチンをコードするゲノム領域の欠失に起因することが判明した。この遺伝子は多面的に代謝の増加、食物摂取量の増加、心拍数の上昇、性成熟の遅延などの他の異常を引き起こすと思われる。^[40]

家畜化されたニワトリは急速な選択過程を経て、無関係な表現型が高相関性を示すようになった。これは、鶏冠量と生殖能力に関連する生理学的構造との間に多面的、または少なくとも密接な連鎖効果があることを示唆している。雄と雌の両方で、より大きな鶏冠を持つ鶏は骨密度と強度が高く、これにより雌はより多くのカルシウムを卵殻に蓄えることができる。この連鎖は、骨髄骨（発達中の卵殻にカルシウムを輸送する骨の部分）に影響を与える遺伝子のうちの2つ、HAO1とBMP2が、鶏冠量に影響を与える遺伝子と同じ遺伝子座にあるという事実によってさらに証明されている。HAO1とBMP2は、一般的に望ましい家畜ニワトリの行動にも多面的効果を示す。骨組織でこれらの2つの遺伝子の発現レベルが高い鶏は、より多くの卵を産み、卵を抱く行動が少なくなる。^[41]

• 多面発現は100年の歴史を持つ