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インターロイキン-2受容体α鎖（Tac抗原、P55、主にCD25とも呼ばれる）は、α鎖（IL2RA）、β鎖（IL2RB）、および共通γ鎖（IL2RG ）からなる高親和性インターロイキン-2受容体の組み立てに関与するタンパク質である。その名の通り、この受容体は、免疫恒常性において重要な役割を果たす多機能性サイトカインであるインターロイキン-2と相互作用する。[ 5 ] [ 6 ]
ヒトタンパク質インターロイキン-2受容体サブユニットαは、長さ約51.6kbのIL2RAと呼ばれる遺伝子によってコードされています。このタンパク質コード遺伝子の別名は、 IL2R、IDDM10、TCGFRです。ヒトゲノムにおけるIL2RAの位置は、第10染色体の短腕（10p15.1）にあります。[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]
集団において、IL2RA遺伝子内またはその近傍に、頻繁に発生する点突然変異、一塩基多型（SNP）がいくつか同定されている。これらのSNPは主に免疫調節異常症への感受性に関連しており、その大部分は多発性硬化症（MS）および1型糖尿病の研究で発見されている。[ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]
IL2RA遺伝子の相同遺伝子は、タンパク質機能が同一であり、動物種、特に哺乳類の亜群の間で比較的豊富かつ一定している。さらに、この遺伝子の保存された相同遺伝子は、マウス、ラット、イヌ、ウシ、チンパンジー、アカゲザルに存在する。[ 15 ] [ 16 ]
CD25は白血球に広く発現している。このタンパク質の表面発現が最も高いのは制御性T細胞（Treg）で、CD25は特に自然発生Tregに分類されるサブセットで恒常的に発現している。活性化B細胞、NK（ナチュラルキラー）細胞、胸腺細胞、および一部の骨髄系細胞（マクロファージ、樹状細胞など）にも見られる。[ 17 ] [ 18 ] IL2RAはマウスのCD4+FoxP3+制御性T細胞を同定するためのマーカーとして使用されている。しかし、CD25はヒトの静止記憶T細胞の大部分、非制御性CD4 T細胞で恒常的に発現しているが、マウスでは発現していないため、種差がある。[ 19 ] [ 20 ] CD25の高発現は、TCR活性化された従来型T細胞（CD8+およびCD4+ Tリンパ球の両方）にも見られ、T細胞活性化のマーカーと考えられています。[ 21 ]さらに、IL-2受容体αサブユニットの発現は、肺（肺胞マクロファージ）、肝臓（クッパー細胞）、皮膚（ランゲルハンス細胞）などの非リンパ組織にも見られます。[ 5 ] [ 18 ]
IL2RAタンパク質は、ほとんどのB細胞腫瘍、T細胞リンパ腫、一部の急性非リンパ性白血病、神経芽腫、肥満細胞症、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、腫瘍浸潤リンパ球など、多くの種類の腫瘍細胞で発現する可能性がある。[ 22 ] [ 23 ]
インターロイキン-2受容体α鎖は、膜貫通タンパク質、より正確にはI型膜貫通タンパク質です。この二重膜貫通ポリペプチドは272個のアミノ酸配列から構成され、分子量は約30.8 kDaです。[ 8 ] CD25は、細胞外（N末端）、膜貫通（αヘリックス）、細胞質（C末端）の3つのドメインから構成されています。しかし、細胞外部分はインターロイキン-2の結合部位として機能することができますが、短い細胞質ドメインは細胞内シグナル伝達を誘導する能力を欠いているため、他のIL-2受容体サブユニットとオリゴマー化する必要があります。[ 8 ] [ 9 ]インターロイキン-2 (IL2) 受容体のアルファ ( IL2RA ) 鎖とベータ ( IL2RB )鎖は、共通のガンマ鎖 ( IL2RG )とともに、高親和性 IL-2 受容体複合体 ( K d ~10−11M) を構成する。ホモ二量体のアルファ鎖 ( IL2RA ) は、シグナル伝達能力のない低親和性受容体 ( K d ~10−8M) を生成し、二量体のベータ ( IL2RB ) およびガンマ鎖 ( IL2RG ) は、中親和性受容体 ( K d ~10−9M) を生成する。さらに、CD25はIL-2に完全に結合する唯一のサブユニットであり、CD132は共通のγcファミリーサイトカイン（IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21）に結合し、CD122サブユニットはIL-15にも結合する。[ 5 ] [ 24 ] [ 25 ]
可溶性IL2RAは単離され、Tリンパ球の活性化中の細胞外プロテオリシスによって生じることが判明している。 [ 18 ]また、代替スプライシングされたIL2RA mRNAも単離されているが、それぞれの意義は現在不明である。[ 26 ]
インターロイキン-2は、β（CD122）鎖とγ（CD132 ）鎖からなる中親和性二量体IL-2受容体、またはαサブユニット（CD25）の付加によってIL-2受容体が構築され、特異的結合力が強化される高親和性三量体複合体と相互作用することができる。受容体がリガンドによって活性化されると、 βおよびγ細胞内ドメインのヘテロ二量体化が起こる。[ 5 ] [ 24 ]このサブユニットの結合により、ヤヌスキナーゼJAK1とJAK3が、βおよびγサブユニットのそれぞれの細胞質部分との関連を考慮して接近する。
下流のリン酸化は、 JAK-STAT経路、PI3K/Akt/mTOR経路、Ras/Raf/MEK/ERK（MAPK）経路の3つのシグナル伝達経路の開始につながります。JAK -STAT経路に関しては、特定のシグナル伝達因子および転写活性化因子、すなわちSTAT5、STAT1、STAT3がこのシグナル伝達カスケードに関与しています。二量体化後、これらは核に移行して転写因子機能を実行します。3つのシグナル伝達経路はすべて、生存率の向上（抗アポトーシス効果）、増殖と細胞成長、転写調節と細胞分化に関して、多様な細胞調節に重要です。[ 25 ] [ 6 ]
CD4+ Tヘルパーサブタイプの分化の場合、Tリンパ球はIL-2Rシグナル伝達の影響を受け、 Th1、Th2、Th9、Tfr（濾胞制御性T細胞）を促進し、Th17、Tfh（濾胞ヘルパーT細胞）を抑制します。さらに、CD8+ T細胞傷害性リンパ球におけるIL-2Rシグナル伝達の強さは、エフェクターT細胞およびメモリーT細胞の形成におけるこれらの細胞の表現型の運命と関連している可能性があります。[ 5 ] [ 18 ] [ 27 ]
ロイフマンのグループは、CD25欠損の免疫学的影響を最初に特定し、患者は慢性感染症と、 FOXP3遺伝子の変異によって引き起こされる免疫調節異常、多腺性内分泌障害、腸疾患X連鎖症候群（IPEX ）に似た重度の自己免疫疾患に苦しんでいた。[ 24 ]
sIL-2Rαと呼ばれるCD25可溶性形態のレベルは、自己免疫疾患や癌の病態生理と関連付けられています。sCD25は免疫活性化中に産生されるため、疾患の進行を追跡し、臨床疾患の転帰を示すバイオマーカーの1つとして使用されます。特に、過剰に活性化された免疫系とサイトカインストームの特徴であり、多臓器不全につながる可能性があります。[ 28 ]癌では、この可溶性タンパク質のレベル上昇は、白血病とリンパ腫の診断マーカーです。[ 29 ]さらに、sIL-2Rαレベルは、感染症や移植においてもある程度の意義があります。血清レベルが高いほど、 COVID-19患者の重症度と入院の必要性と相関していました。[ 30 ] HIV（ヒト免疫不全ウイルス）陽性患者の血漿中のsIL-2Rα量は、HIVウイルス量と相関し、疾患の進行と相関しています。同様に、原虫Trypanosoma cruziによって引き起こされるシャーガス病では、患者のsIL-2Rαと自己抗体のレベルが上昇します。[ 31 ]移植に関しては、sCD25 のレベルが高いと、造血幹細胞移植における臓器拒絶反応および移植片対宿主病 (GVHD)の予測因子として使用されることがあります。CVD (心血管疾患)に関しては、可溶性IL-2Rαは高血圧、2 型糖尿病、心臓サルコイドーシス、脳卒中、心不全と正の相関があります。神経疾患に関しては、sIL-2Rαのレベルが高いと、統合失調症を発症するリスクが増加する兆候となります。[ 18 ]
Treg は表面にIL-2Rαサブユニットを恒常的に発現するため、一部の免疫療法アプローチでは選択性を得るためにこの情報を使用しようとしています。 [ 28 ] NARA1抗体は、従来のCD8+ T 細胞にインターロイキン 2 を優先的に補充する抗腫瘍アプローチで使用されています。NARA1 はIL-2Rα結合部位でサイトカインに結合し、CD25 への結合を阻害します。したがって、この複合体は制御性 T 細胞よりも従来の T リンパ球と相互作用し、腫瘍環境における抑制活性を増加させることなく細胞傷害活性を増加させるはずです。 [ 32 ] CD25 に直接作用する抗体は、抗体依存性細胞傷害、この場合は Treg の枯渇を目的として、「活性化」 Fc 領域を含むように変更されています。抗体は表面にIL-2Rαサブユニットを持つ細胞を標識し、その後、 Fc 受容体を持つ骨髄系細胞によって認識され、除去されます。[ 5 ]さらに、多発性硬化症の治療薬であるダクリズマブはIL2RAに結合し、最近活性化されたT細胞上の高親和性IL-2受容体をブロックしてIL-2との相互作用を阻害するとともに、樹状細胞によるIL-2のクロスプレゼンテーションも阻害する。[ 33 ] [ 34 ]
一方、自己免疫疾患や炎症性疾患の治療戦略では、 Treg細胞の選択性と免疫系の抑制が求められます。Treg細胞上のIL-2Rαサブユニットの発現は、IL-2に対する感受性を高めます。そのため、サイトカインを低用量投与すると、他の細胞よりもT制御性細胞が優先的に刺激されます。低用量IL-2療法は、移植片対宿主病、1型糖尿病、C型肝炎ウイルス誘発性血管炎、全身性エリテマトーデスに用いられています。[ 5 ] [ 6 ]