Rh血液型システム

Rh血液型システムは、ヒトの血液型システムです。赤血球の表面にあるタンパク質を含んでいます。ABO血液型システムに次いで、輸血反応に関与する可能性が最も高い血液型です。Rh 血液型システムは、2005 年に 49 の定義された血液型抗原^[1]で構成されていました。2023 年の時点で、^{[アップデート]}50 を超える抗原があり、その中で 5 つの抗原 D、C、c、E、e が最も顕著です。d 抗原はありません。個人の Rh(D) 状態は通常、ABO型の後に正(+) または負(-) の接尾辞を付けて表されます (例: A+ の人は A 抗原と Rh(D) 抗原を持ち、A- の人は A 抗原を持ちますが、Rh(D) 抗原がありません)。Rh因子、Rh 陽性、Rh 陰性という用語は、Rh(D) 抗原のみを指します。 Rh抗原に対する抗体は溶血性輸血反応に関与する可能性があり、Rh(D)およびRh抗原に対する抗体は新生児の溶血性疾患の重大なリスクをもたらします。

Rh血液型システムには2つの命名法がある。1つはロナルド・フィッシャーとRRレースによって開発されたもので、もう1つはウィーナー。どちらのシステムも遺伝に関する代替理論を反映していました。現在より一般的に使用されているフィッシャー・レース システムでは、CDE 命名法を使用しています。このシステムは、個別の遺伝子が各対応する抗原の産物を制御するという理論に基づいています (たとえば、「D 遺伝子」は D 抗原を生成するなど)。ただし、d 遺伝子は仮説上のものであり、実際のものではありません。

ウィーナーシステムでは、Rh-Hr 命名法が使用されました。このシステムは、染色体 1 の 2 つのコピーのそれぞれに 1 つの遺伝子座があり、それぞれが複数の抗原の生成に寄与するという理論に基づいています。この理論では、遺伝子 R _{1は「血液因子」Rh 0}、rh′、rh″ (D、C、E 抗原の現代の命名法に対応) を生成し、遺伝子 r は hr′ と hr″ (c 抗原と e 抗原の現代の命名法に対応) を生成するとされています。^[3]

血液銀行では、この 2 つの理論の表記法は互換的に使用されています (例: Rho(D) は RhD 陽性を意味します)。ウィーナーの表記法は、日常的に使用するには複雑で扱いにくいものです。説明が簡単なため、フィッシャー・レース理論の方が広く使用されるようになりました。^{[引用が必要]}

DNA 検査により、どちらも部分的に正しいことが示されています。実際には、単一の免疫特異性 (抗 D) を生成するRHD遺伝子と、複数の特異性 (抗 C、抗 c、抗 E、抗 e) を持つRHCE遺伝子という、2 つの連鎖遺伝子があります。したがって、遺伝子が複数の特異性を持つ可能性があるという Wiener の仮説 (当初は多くの人が信じていなかったもの) は正しいことが証明されました。一方、遺伝子は 1 つしかないという Wiener の理論は誤りであることが証明されており、遺伝子は 2 つではなく 3 つあるという Fisher-Race の理論も誤りであることが証明されています。Fisher-Race 命名法で使用される CDE 表記は、RhCE 遺伝子上の C と E のエンコードの共存をより正確に表し、解釈を容易にするために、DCE に再編成されることがあります。^{[引用が必要]}

Rh抗原を運ぶタンパク質は膜貫通タンパク質であり、その構造からイオンチャネルであることが示唆されている。^[4]主な抗原はD、C、E、c、eであり、2つの隣接する遺伝子座、D抗原（および変異体）を含むRhDタンパク質をコードするRHD遺伝子^[5]と、C、E、c、e抗原（および変異体）を含むRhCEタンパク質をコードするRHCE遺伝子によってコードされている。 ^[6] d抗原はない。小文字の「d」はD抗原が存在しない（遺伝子は通常削除されているか、機能しない）ことを示す。^[要出典]

Rh表現型は、Rh 表面抗原の有無によって簡単に識別できます。下の表からわかるように、Rh 表現型のほとんどは、いくつかの異なる Rh遺伝子型によって生成されます。個人の正確な遺伝子型は、DNA 分析によってのみ識別できます。患者の治療に関しては、患者が抗体を生成する可能性のある抗原にさらされないようにするために、通常は表現型のみが臨床的に重要です。患者の出身地における遺伝子型の統計的分布に基づいて、可能性のある遺伝子型を推測することができます。^{[引用が必要]}

R ₀ (cDe または Dce) は現在アフリカで最も一般的です。そのため、この対立遺伝子は初期の血液型分析では、特にサハラ以南の地域で大陸の集団に典型的であるとしばしば想定されていました。Ottensooser ら (1963) は、セファルディ系ユダヤ人とアシュケナージ系ユダヤ人の R ₀割合がヨーロッパ原住民集団と比較して高いこと、およびアシュケナージ系ユダヤ人が比較的遺伝的に孤立していることに基づき、高い R ₀頻度は、地中海沿岸地域とヨーロッパ全体に広がる前にエジプトから移住した古代ユダヤ系ユダヤ人の特徴である可能性が高いと示唆しました^[7]。しかし、より最近の研究では、アフリカの角の一部のアフロアジア語族の R ₀頻度が 24.3% と低く^{[8] 、}北アフリカの他の特定のアフロアジア語族(37.3%) ^[9]やレバントの一部のパレスチナ人(30.4%) の間では R ₀頻度が高くなっています。^[10]対照的に、バスク地方の人口の47.2%はD抗原を欠いており、Rh陰性表現型の頻度が最も高い人々です。^[11]

• 1948年にイギリスで2000人を対象に実施された調査から得られた数字。^[12]

Rh抗体は、 Rh陽性血液への曝露（通常は妊娠または血液製剤の輸血）を通じて獲得される免疫グロブリンG （IgG）抗体です。D抗原は、すべての非ABO抗原の中で最も免疫原性が高い抗原です。D陰性で単一のD陽性ユニットに曝露された人の約80％が抗D抗体を生成します。積極的に放血している患者では、同種免疫の割合が大幅に減少します。^[14]

Dを除くすべての Rh 抗体は用量を示します (抗体は、抗原に対してヘテロ接合性の細胞よりも、抗原に対してホモ接合性の赤血球とより強く反応します (EE の反応は Ee より強い))。

抗E抗体が検出された場合、抗c抗体の存在が強く疑われる（複合遺伝のため）。したがって、抗E抗体を持ちc抗原を欠く輸血患者には、c陰性かつE陰性の血液を選択するのが一般的である（通常、患者は自身の抗原に対する抗体を産生しない）。抗c抗体は、遅発性溶血性輸血反応の一般的な原因である。^[15]

溶血性疾患は、母親と胎児の血液型が不適合な場合に起こります。母親が Rh 陰性で父親が陽性の場合も、不適合の可能性があります。母親が初めて妊娠し、子供が陽性の場合、母親は非常に敏感になります。2 年以内に 2 度目の妊娠をしたときに不適合が検出されると、母親は妊娠 28 週目と出産時に、胎児に対する抗体の発生を防ぐための注射を受けることがよくあります。注射を受けないと、赤ちゃんは死亡し、中絶しなければなりません。これらの用語は、どの特定の抗原抗体不適合が関係しているかを示すものではありません。Rh D 不適合による胎児の障害は、胎児赤芽球症として知られています。

• 溶血は、「ヘマ」（血液）と「溶解」（溶解）または赤血球の分解を意味する2つの単語から成ります。
• 赤芽球症とは、未熟な赤血球の形成を指します
• Fetalis は胎児を指します。

この疾患が Rh D 抗原抗体不適合によって引き起こされる場合、新生児の Rh D 溶血性疾患または Rh 疾患と呼ばれます。この場合、Rh D 抗原に対する感作 (通常は妊娠中の胎児母体輸血による) により、胎盤を通過できる母体のIgG抗 D 抗体が生成されることがあります。これは、出産可能年齢以下の D 陰性女性にとって特に重要です。なぜなら、赤ちゃんが D 陽性の場合、その後の妊娠が新生児の Rh D 溶血性疾患の影響を受ける可能性があるからです。Rh疾患の大部分は、現代の出産前ケアで IgG 抗 D 抗体 ( Rho(D) 免疫グロブリン) を注射することで予防できます。 Rh 疾患の発生率は、人口における D 陰性の個人の頻度と数学的に関連しているため、Rh 疾患は、アフリカやアジア東部の古い集団、およびオセアニアやアメリカ大陸の先住民ではまれですが、他の遺伝子グループ、特に西ヨーロッパ人、その他の西ユーラシア人、および程度は低いものの先住のシベリア人、およびそれらの人々から有意または優位に受け継がれた混血の人々 (たとえば、大多数のラテンアメリカ人と中央アジア人) ではより一般的です。

• 胎児の症状と兆候:
  • 超音波検査で胎児の腹部に肝臓、脾臓、または心臓の肥大と体液の蓄積が見られます。
• 新生児の症状と徴候:
  • 新生児の顔色が悪くなる貧血。
  • 新生児の皮膚、強膜、または粘膜が黄疸または黄色に変色する症状。出生直後または出生後 24 ～ 48 時間後に明らかになる場合があります。これはビリルビン(赤血球破壊の最終産物の 1 つ) が原因です。
  • 新生児の肝臓と脾臓の肥大。
  • 新生児は全身に重度の浮腫を起こす可能性があります。
  • 呼吸困難（呼吸困難）

Rh 病はヒトの胎児にのみ発生しますが、新生児等赤血球溶血症 (NI) と呼ばれる類似の病気が、馬、ラバ、豚、猫、牛、犬などの動物種で観察されます。Rh 病と NI の違いは、ヒトの胎児と動物種の間の溶血の病因です。ヒトの母親の場合、出生前に溶血を引き起こす胎盤を通過する胎児の赤血球の外来抗原の感作から母体抗体が形成されます。しかし、他の動物の場合、これらの母体抗体は胎盤ではなく初乳を介して渡されます。新生動物は NI を発症していませんが、新生児の腸から吸収され、赤血球抗原と不適合な抗体を含む母親の初乳を最初に摂取した後、すぐに溶血性貧血を発症します。生後48時間経過すると、母親の抗体が新生児の腸から吸収されなくなるため、新生児は母親から授乳することが許可される。最も活発な新生児は最も多くの初乳を消費するため、抗原と抗体の血液不適合性の影響を最も受けやすいと考えられる。^[16]

包括的な研究によると、Rh陽性とRh陰性の血液型の世界的な頻度は、それぞれ約94％と6％です。同じ研究では、Rh陰性血液型の人口の割合は、主にヨーロッパの人口増加率が低いため、将来さらに低下すると結論付けられています。^[17] Rh因子血液型とRhD陰性対立遺伝子の頻度は、さまざまな集団で異なります。^{[引用が必要]}

D抗原は、さまざまな対立遺伝子を持つ1つの遺伝子（RHD ）（第1染色体の短腕、p36.13–p34.3）として継承されます。通常、Rh陽性の人はRHD遺伝子が完全であるのに対し、陰性の人は遺伝子を欠いています（または遺伝子に変異があります）。ただし、例外もあります。たとえば、日本人や黒人アフリカ人は、発現していないか非常に低いレベルでしか発現していない完全な遺伝子を持っている場合があります。^[27]この遺伝子は、赤血球膜上のRhDタンパク質をコードします。機能的なRHD遺伝子を欠くD-の人はD抗原を生成せず、D+の血液によって免疫される可能性があります。^[要出典]

D抗原は優性遺伝です。両親がRh陰性の場合、子供は確実にRh陰性になります。そうでない場合は、両親の特定の遺伝子型に応じて、子供はRh陽性またはRh陰性になる可能性があります。 ^[28]

次に多い4つのRh抗原であるC、c、E、eのエピトープは、染色体1にあるRHCE遺伝子に遺伝的にコード化された非常に類似したRhCEタンパク質上に発現している。RHD遺伝子は、霊長類の進化の過程でRHCE遺伝子の複製によって生じたことが示されている。マウスにはRH遺伝子が1つだけある。^[29]

Rh 関連糖タンパク質 (RhAG) のコード化を担う RHAG 遺伝子は、染色体 6a 上にあります。

RHD遺伝子とRHCE遺伝子から生成されるポリペプチドは、赤血球膜上でRh関連糖タンパク質と複合体を形成する。^[15]

構造相同性に基づき、RHD遺伝子の産物であるRhDタンパク質は、特異性（CO ₂またはNH _{3 ）が不明で生理学的役割が未知の}膜輸送タンパク質であると提案されている。^{[30] [31]関連する}RHCGタンパク質の3次元構造とRhDタンパク質複合体の生化学的分析は、RhDタンパク質がアンモニアトランスポーターの3つのサブユニットの1つであることを示している。 [ ^{32] [33]}最近の3つの研究^{[34] [35] [36]}では、RhD陽性表現型、特にRhDヘテロ接合性が、感染者の精神運動能力に対する潜在性トキソプラズマ症の悪影響に対して保護効果があると報告されている。抗トキソプラズマ抗体の既往歴のないRhD陰性の被験者は、RhD陽性の被験者と比較して、単純反応時間試験で反応時間が短い。逆に、既往歴のある RhD 陰性被験者 (つまり、潜伏性トキソプラズマ症患者) は、RhD 陽性被験者よりも反応時間がはるかに長かった。発表されたデータによると、RhD 陽性ヘテロ接合体の保護のみが長期的であり、RhD 陽性ホモ接合体の保護は感染期間とともに低下し、RhD 陰性ホモ接合体のパフォーマンスは感染直後に低下した。反応時間の全体的な変化は、RhD 陰性グループの方が RhD 陽性グループよりも常に大きかった。^{[引用が必要]}

Rh様タンパク質は、赤血球を持つ脊椎動物以外の種、つまり線虫、細菌、藻類にも見つかっている。これらのRhタンパク質はすべて、 _CO2を輸送するという同じ生化学的機能を持ち、アミノ酸配列がわずかに異なる。Rhファミリーは全体としてアンモニアトランスポーター（Amt）に関連している。線虫C.エレガンスでは、Rh1遺伝子の破壊により、高CO2濃度下での成長障害が発生する_。クラミドモナス・ラインハルティ藻類は、Rh遺伝子がノックダウンされると急速に成長できなくなる。試験管内実験では、Rh複合体がアンモニアを移動できることが示されているが、Rh複合体の破壊は、アンモニア濃度が変化した状態では成長障害を引き起こさない。^{[37] [38]}

長い間、RHD多型の起源は進化の謎でした。^{[39] [40] [41]}現代医学の出現以前は、より稀な対立遺伝子の保因者（例えば、RhD陽性集団の中のRhD陰性女性、またはRhD陰性集団の中のRhD陽性男性）は不利な立場にあり、その子供（免疫付与済みのRhD陰性母親から生まれたRhD陽性の子供）の一部は、溶血性疾患による胎児死亡または新生児死亡、あるいは健康障害のリスクが高かった。^[42]

自然選択は別として、RHD-RHCE領域は、遺伝子重複によって生じたペアであり、不等交差が起こるほど類似しているため、構造的にヒトに見られる多くの突然変異を起こしやすい。^{[29] Dが欠失している場合に加えて、交差により}RHDとRHCEの両方のエクソンが混ざった単一の遺伝子が生成され、部分的なD型の大部分が形成されることもある。^{[43] : 323}

血清学的検査では、D陽性の血液は簡単に識別できます。D陰性のユニットは、より弱い反応を除外するために再検査されることがよくあります。これは以前はD ^uと呼ばれていましたが、置き換えられました。^{[43] ：322}定義により、弱いD表現型は、即時スピン（IS）での抗D試薬による陰性反応、37℃インキュベーション後の陰性反応、および抗ヒトグロブリン（AHG）相での陽性反応によって特徴付けられます。弱いD表現型は、いくつかの方法で発生する可能性があります。場合によっては、この表現型は、ヨーロッパ系の人々によく見られる変化した表面タンパク質のために発生します。R0遺伝子の弱体化型の結果として、遺伝性の形も発生します。弱いDは、「C in trans」として発生する可能性があり、その場合、C遺伝子はD遺伝子の反対側の染色体上にあります（組み合わせR0r'、または「Dce/dCe」のように）。異なる抗D試薬、特に古いポリクローナル試薬を使用すると異なる結果が得られる可能性があるため、テストは困難です。

このことの実際的な意味は、このサブ表現型の人は、献血すると「D陽性」と表示された血液を受け取ることになるということである。血液を受け取ると、彼らは「D陰性」と分類されることもあるが、これは議論の的となっている。ほとんどの「弱D」患者は、合併症なく「D陽性」の血液を受け取ることができる。^{[43] : 323}しかし、D+またはD-とみなすべき患者を正しく識別することは重要である。ほとんどの血液銀行は「D陰性」の血液の供給が限られており、正しい輸血が臨床的に重要であるため、これは重要である。この点で、血液型の遺伝子型判定は、 Rh血液型システムのさまざまな変異体の検出を大幅に簡素化した。

弱いD（ D抗原の量的差異による）と部分的D（D抗原の質的差異による）を区別することは重要である。簡単に言えば、弱いD表現型は赤血球上のD抗原の数の減少によるものである。対照的に、部分的D表現型はDエピトープの変化によるものである。したがって、部分的Dでは、D抗原の数は減少していないが、タンパク質構造が変化している。これらの個人は、Dに対して同種免疫されると、抗D抗体を産生することができる。したがって、部分的D患者が献血する場合はD陽性と分類し、輸血を受ける場合はD陰性と分類し、D陰性ユニットを受け取るべきである。^[15]

過去には、部分Dは「Dモザイク」または「Dバリアント」と呼ばれていました。異なる部分D表現型は、赤血球膜の外表面にある異なるDエピトープによって定義されます。30を超える異なる部分D表現型が記述されています。^[15]

Rh_ヌルの人の赤血球にはRh抗原（RhまたはRhAG）がありません。^[44]このまれな状態^[44]は「ゴールデンブラッド」と呼ばれています。^[45] Rh抗原が存在しない結果として、Rh_ヌル赤血球にはLWとFy5も存在せず、S、s、U抗原の発現が弱いです。

Rh/RhAGタンパク質を欠く赤血球は構造異常（有口赤血球症など）や細胞膜欠陥を有し、溶血性貧血を引き起こす可能性がある。^{[15] [44]}

最初のRh_ヌル血液は1961年にオーストラリアのアボリジニの女性から発見されました。^[46]世界中でこの血液を持つ人は43人しか報告されていません。活動的なドナーは9人しか報告されていません。^[45]この血液の特性は多くの医療用途で魅力的ですが、希少性のために輸送や入手に費用がかかります。^[47]

2023年現在、Rhグループシステムでは50を超える抗原が記述されています。ここで記述されている抗原の中で、D、C、c、E、eの抗原が最も重要です。他の抗原は遭遇する頻度がはるかに低く、臨床的に重要なことはめったにありません。それぞれに番号が付けられていますが、割り当てられた最高番号（ISBT用語ではCEVFまたはRH61 ）は、遭遇する抗原の正確な反映ではありません。多くの抗原（Rh38など）が結合されたり、他のグループに再割り当てされたり、削除されたりしているためです。^{[43] : 324}

その他のRh「抗原」には、f（「ce」、RH6）、Ce（RH7）、C ^w（RH8）、C ^x（RH9）、V（RH10）、E ^w（RH11）、G（RH12）、Tar（RH40）、VS（RH20）、D ^w（RH23）、CE（RH22）などがある。f、Ce、CEを含むこれらのグループの一部は、既存のグループのグループ化を記述する。Vなどの他のグループは、RHDおよびRHCE遺伝子の他の突然変異によって作成されたエピトープを記述する。特にVはRHCEの突然変異によって引き起こされる。^[48]

「Rh」という用語は、もともと「Rhesus factor」の略語でした。これは 1939 年にKarl LandsteinerとAlexander S. Wienerによって発見されましたが、当時はアカゲザルの赤血球に見られる抗原に似ていると考えていました。その後、ヒト因子はアカゲザル因子と同一ではないことが発見されましたが、その時点では「Rhesus Group」などの用語がすでに世界中で広く使用されていました。したがって、誤った名称であるにもかかわらず、この用語は生き残っています (例:アカゲザル血液型システム、および廃止された用語であるrhesus factor、rhesus positive、rhesus negative。これら 3 つは実際にはRh D 因子のみを指し、そのまま使用すると誤解を招きます)。現代の慣習では、専門用語として「Rhesus」の代わりに「Rh」が使用されています (例:「Rh Group」、「Rh factors」、「Rh D」など)。

彼らの発見の重要性はすぐには明らかではなく、フィリップ・レヴァインとルーファス・ステットソンによるその後の発見を経て、1940年に初めて認識されました。^[42] 発見につながった血清は、ウサギをアカゲザルの赤血球で免疫化することで作られました。この免疫化を誘発した抗原は、血清の製造にアカゲザルの血液が使用されたことを示すために、彼らによってRh因子と名付けられました。^[49]

1939年、フィリップ・レバインとルーファス・ステットソンは、未認識のRh因子、溶血性輸血反応、および新生児溶血性疾患の最も重篤な形態の臨床結果に関する最初の症例報告を発表しました。^[50]報告された女性の血清は、当時知られている血液型、特にABOが一致していたにもかかわらず、約80％の人々の赤血球と凝集することが確認されました。この凝集素については、説明時に名前が付けられていませんでした。1940年、ランドシュタイナーとウィーナーは、以前の発見との関連を明らかにし、約85％の異なるヒト赤血球と反応する血清を報告しました。^[51]

1941年、O群：米国ニュージャージー州アービントンの患者が1931年に正常な^{[説明が必要]乳児を出産したが、この妊娠の後は長い不妊期間が続いた。2度目の妊娠（1941年4月）では}重症黄疸の乳児が生まれた。^[52] 1941年5月、O群の3番目の抗Rh血清（MS）が利用可能になった。^[52]

血清学的な類似性に基づき、「Rh 因子」は後に抗原にも使用され、抗 Rh は、レヴィンとステットソンによって以前に説明されたようなヒトの抗体にも使用されました。これら 2 つの血清の違いは 1942 年にすでに示され、1963 年には明確に実証されましたが、すでに広く使用されていた「Rh」という用語は、アカゲザルに関連するものとは異なる臨床的に説明されたヒトの抗体に対して保持されました。アカ​​ゲザルで見つかったこの実際の因子は、発見者に敬意を表して、ランドシュタイナー-ヴァイナー抗原システム(抗原 LW、抗体抗 LW)に分類されました。 ^{[53] [54]}

Rh 因子は、さまざまな抗原のシステム内の 1 つにすぎないことが認識されました。遺伝的継承の異なるモデルに基づいて、2 つの異なる用語が開発され、どちらも現在でも使用されています。

この免疫力の高いD抗原（すなわちRh因子）の臨床的重要性はすぐに認識されました。いくつかの重要なポイントは、輸血（信頼性の高い診断検査を含む）、新生児の溶血性疾患（交換輸血を含む）におけるその重要性、そして非常に重要なスクリーニングと予防によるその予防を認識することでした。

Holzgrieve らによる母体循環中の 遊離胎児 DNAの発見により、多くの国で胎児 Rh 遺伝子の非侵襲的遺伝子型判定が可能になりました。

• BGMUTの Rh血液型抗原遺伝子変異データベース ( NCBI、NIH)