Loading article…
ホスホジエステラーゼ5型阻害薬（PDE5阻害薬）は、さまざまな組織に血液を供給する血管の内側を覆う平滑筋細胞におけるcGMP特異的ホスホジエステラーゼ5型（PDE5）によるサイクリックGMPの分解作用を阻害することで作用する血管拡張薬です。これらの薬は陰茎の海綿体を拡張し、性的刺激による勃起を促進し、勃起不全（ED）の治療に使用されます。シルデナフィルはEDに有効な最初の経口治療薬でした。PDE5は肺内の細動脈壁の平滑筋にも存在するため、シルデナフィルとタダラフィルの2つのPDE5阻害薬が肺高血圧症の治療薬としてFDAの承認を受けています。2019年現在、PDE5阻害薬のより広範な心血管系への利点が評価されています。[1]
医療用途
シルデナフィル（バイアグラ）、タダラフィル（シアリス）、バルデナフィル（レビトラ）、アバナフィル（ステンドラ）などのホスホジエステラーゼ5（PDE5）阻害剤は、勃起不全の治療に臨床的に適応されています。[2]シルデナフィルとタダラフィルは、肺高血圧症のいくつかのサブタイプの治療にも適応されており、タダラフィルは前立腺肥大症の治療にも承認されています。[1]
PDE5阻害剤は、欧州血管医学会のガイドラインに従って、全身性硬化症に関連するレイノー現象の重症例に対する第二選択療法として使用されている。 [3]
典型的なPDE5阻害剤であるシルデナフィルは、もともと狭心症の新しい治療法の探索中に発見されました。2002年の研究では、脳卒中後の神経新生を増加させる可能性が検討されましたが、[4]脳血管疾患に対する有益性に関する臨床的証拠は現在のところ不足しています。[1]
禁忌
PDE5阻害剤は、 α遮断薬、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬、またはイソソルビド一硝酸塩やイソソルビド二硝酸塩などの硝酸塩薬を服用してから24時間以内（タダラフィルの場合は48時間以内）には禁忌です。[1]これらの薬剤を併用すると、生命を脅かす低血圧につながる可能性があります。[5] PDE5阻害剤は、以前に非動脈炎性前部虚血性視神経症や遺伝性眼疾患の患者にも禁忌です。[1]
PDE5阻害剤を処方された患者における心血管系の有害事象の懸念が当初あったにもかかわらず、いくつかの長期研究により、健康な患者と心血管系リスク因子を持つ患者の両方において薬剤の安全性が確立されました。[1]
副作用
PDE5阻害剤はすべて、一般的に忍容性が良好です。[1] PDE5阻害剤による副作用、つまり有害薬物反応（ADR）の発生は、薬剤の用量と種類によって異なります。[1] 頭痛は非常に一般的なADRで、患者の10％以上に発生します。その他の一般的なADRには、めまい、顔面紅潮、消化不良、鼻づまり、鼻炎などがあります。[6]タダラフィルを服用している患者では、背部痛や筋肉痛もより一般的です。[1]
2007年、米国食品医薬品局（FDA）は、PDE5阻害剤の医薬品ラベルに突発性難聴の可能性に関する警告を追加すると発表した。[7]
2007年以降、PDE5阻害剤が前部視神経症を引き起こす可能性があることを示唆する証拠があるが[8]、絶対的なリスクの増加は小さい。[1]
最後に、PDE5阻害剤は妊婦の新生児死亡リスクを高める可能性があるという懸念があり、胎児発育遅延に対する薬剤の使用を調査する試験は中断されている。[1]
薬物相互作用
PDE5 阻害剤は主にシトクロム P450酵素系、特にCYP3A4によって代謝されます。HIVプロテアーゼ阻害剤、ケトコナゾール、イトラコナゾールなど、CYP3A4 を阻害または誘導する他の薬剤との有害な薬物相互作用の可能性がありますが[6]、併用によるいずれの薬剤の安全性または有効性の変化にも関連付けられていません。[1]ニトログリセリンやPETNなどのニトロ血管拡張薬との併用は、生命を脅かす可能性のある低血圧が発生する可能性があるため禁忌です。[9] PDE5 阻害剤は他の降圧薬と相乗的に相互作用しません。 [1]
例
PDE5阻害剤の物語は、1886年にイギリスの医師で生理学者のヘンリー・ハイド・ソルターが、濃いコーヒーを飲むと喘息の症状が緩和されることに気づいたことから始まります。現在では、これはカフェインの気管支拡張作用によるものであり、カフェインは非選択的だが弱いPDE5阻害剤であることがわかっています。 [10] 1986年、イギリスのサンドイッチにあるファイザーの科学者たちは、狭心症の治療薬としてPDE5阻害剤（後にシルデナフィルクエン酸塩として知られる）の開発に関する前臨床研究を開始しました。
シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、アバナフィルが世界的に販売されている主な薬剤ですが、ミロデナフィル、ウデナフィル、ギサデナフィル、ヨンケナフィル（ツノダフィル）、ロデナフィルも一部の国で入手可能です。[1] PDE5阻害特性が弱い他の薬剤には、フェンスピリド、MBCQ、ザプリナスト、イカリインなどがあります。[11]
PDE5阻害剤はすべて同じ作用機序を共有していますが、各薬剤には異なる薬物動態と薬力学があり、それが作用の速さ、効果の持続時間、および副作用に影響します。[1]特に、すべてのPDE5阻害剤はPDE5を優先的に阻害しますが、他のホスホジエステラーゼも阻害する程度が副作用プロファイルに影響します。[1]たとえば、シルデナフィルは目の網膜に存在するPDE6も阻害します。この反応が、シルデナフィルを使用する一部の患者に見られる一時的な視覚変化の原因であると考えられています。同様に、タダラフィルは前立腺に存在するPDE11も阻害しますが、生殖能力への影響は報告されていません。[1] PDE5に対してより選択的な薬剤が開発されていましたが、 SGLT2阻害剤やエンドセリン受容体拮抗薬など、幅広い心血管系の利点を持つ薬剤の導入により市場が飽和したため、これらの試験は中断されました。[1]
しかしながら、勃起不全や肺動脈性高血圧症の治療薬としてすでに市販されているPDE5阻害剤は、その幅広い生理学的特性に対する認識が高まったため、難治性高血圧、心筋梗塞、心不全、間欠性跛行、レイノー現象、慢性腎臓病、糖尿病など、さまざまな疾患に対する研究が進められています。[1]
一般的にはどの保健規制機関にも承認されていない PDE5 阻害剤が、「天然」または「ハーブ」の性機能強化製品として販売されているさまざまなサプリメントに、未申告の成分または不純物として含まれていることが判明しています。例としては、アセチルデナフィル、アイルデナフィル、ホモシルデナフィル、ニトロソプロデナフィル、およびスルホアイルデナフィル、チオキナピペリフィルがあります。[要出典]
作用機序
血管拡張の生理学的プロセスの一部には、血管内皮細胞による一酸化窒素（NO）の放出が含まれ、これが近くの血管平滑筋細胞に拡散します。そこで、NOは可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化し、グアノシン三リン酸（GTP）をシステムの主な効果因子である環状グアノシン一リン酸（cGMP）に変換します。たとえば、陰茎では、性的刺激中に内皮細胞と陰茎神経から高レベルのNOが放出され、海綿体の平滑血管が弛緩し、血管うっ血と持続的な勃起を引き起こします。[1]
PDE5阻害剤は、体内に存在する酵素PDE5によるcGMPの分解を阻害することでcGMPの作用を延長します。陰茎では、PDE5阻害剤はcGMPの効果を増強して勃起を延長し、性的満足度を高めます。[12]しかし、PDE5阻害剤は性的刺激がなければ勃起を引き起こしません。
PDE5阻害剤は、血行動態効果だけでなく、抗炎症、抗酸化、抗増殖、代謝特性も有することがいくつかの実験で示されています。[1]しかし、他の疾患における他の薬剤と比較した有効性と安全性を確立するには、より大規模で長期的な研究が必要です。
参照
参考文献
- ^ abcdefghijklmnopqrstu Tzoumas N、Farrah TE、Dhaun N、Webb DJ（2019年11月）。「心血管疾患におけるホスホジエステラーゼ5型阻害剤の確立された治療用途と新たな治療用途」。British Journal of Pharmacology。177 （ 24 ）：5467–5488。doi ：10.1111/ bph.14920。PMC 7707100。PMID 31721165。
- ^ Kandeel FR. 「心臓病の男性における勃起不全の治療」。男性の性機能障害：病態生理学と治療。CRC Press、2013年、p.453。
- ^ ベルチ、ジル;カーリザ、アニタ。カーペンティエ、パトリック・H.コンスタンス、ジョエル。カーン、ファイゼル。ウォートレヒト、ジャン＝クロード。ヴィソナ、アドリアナ。ハイス、クリスチャン。マリアンヌ・ブロードマン。ペーチヴァラディ、ゾルト。ロズトシル、カレル (2017-10-01)。 「ESVM ガイドライン – レイノー現象の診断と管理」。ヴァーサ。46 (6): 413–423。土井：10.1024/0301-1526/a000661。ISSN 0301-1526。PMID 28895508。
- ^ Zhang R, Wang Y, Zhang L, Zhang Z, Tsang W, Lu M, et al. (2002 年 11 月). 「シルデナフィル (バイアグラ) はラットの脳卒中後の神経新生を誘導し、機能回復を促進する」.脳卒中. 33 (11): 2675–80. doi :10.1161/01.STR.0000034399.95249.59. PMID 12411660.
- ^ Webb DJ、Freestone S、Allen MJ 、 Muirhead GJ (1999 年 3 月)。「シルデナフィルクエン酸塩と血圧降下薬: 有機硝酸塩とカルシウム拮抗薬との薬物相互作用研究の結果」。アメリカ心臓病学ジャーナル。83 (5A): 21C–28C。doi :10.1016/S0002-9149(99)00044-2。PMID 10078539 。
- ^ ab Rossi S、編集者。オーストラリア医薬品ハンドブック2006。アデレード：オーストラリア医薬品ハンドブック; 2006年。[ページが必要]
- ^ 「FDA、シアリス、レビトラ、バイアグラのラベルの改訂を発表」。食品医薬品局。2007年10月18日。 2011年10月30日閲覧。
- ^ Rao AR、Thwaini A、Ahmed HU、Shergill IS、Minhas S (2007 年 7 月)。「ホスホジエステラーゼ阻害剤と非動脈炎性前部虚血性視神経症: さらなる注意が必要」BJU International。100 ( 1 ): 3–4。doi :10.1111/ j.1464-410X.2007.06839.x。PMID 17488310。S2CID 43862884 。
- ^ ハーバーフェルド H、編。 （2009年）。オーストリアコーデックス(ドイツ語) (2009/2010 版)。ウィーン: Österreichischer Apothekerverlag。ISBN 978-3-85200-196-8。
- ^ Boswell-Smith V、Spina D、Page CP (2006 年 1 月)。「ホスホジエステラーゼ阻害剤」。British Journal of Pharmacology。147 Suppl 1 (S1): S252-7。doi : 10.1038 / sj.bjp.0706495。PMC 1760738。PMID 16402111。
- ^ デッラーグリ M、ガッリ GV、ダル セロ E、ベルーティ F、マテーラ R、ジローニ E、他。 (2008 年 9 月)。 「イカリイン誘導体によるヒトホスホジエステラーゼ-5の強力な阻害」。ナチュラルプロダクツジャーナル。71 (9): 1513–7。土井：10.1021/np800049y。PMID 18778098。S2CID 86637628 。
- ^ Goldstein I、Lue TF、Padma-Nathan H、Rosen RC、Steers WD、Wicker PA (1998 年 5 月)。「勃起不全の治療における経口シルデナフィル。シルデナフィル研究グループ」。ニューイングランド医学ジャーナル。338 (20): 1397–404。doi : 10.1056 / NEJM199805143382001。PMID 9580646。
さらに読む
- Uzunov P、Weiss B (1972 年 9 月)。「ポリアクリルアミドゲル電気泳動によるラット小脳の環状アデノシン-3'、5'-一リン酸ホスホジエステラーゼの複数の分子形態の分離」。Biochimica et Biophysica Acta。284 ( 1): 220–6。doi :10.1016/0005-2744(72)90060-5。PMID 4342220 。
- Weiss, B ( 1975)。 「環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼの複数の形態の異なる活性化と阻害」。環状ヌクレオチド研究の進歩。5 : 195–211。PMID 165666。
- Fertel R、Weiss B (1976年7 月)。 「ラット肺の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼの特性と薬剤応答性」。分子薬理学。12 (4): 678–87。PMID 183099。
- Weiss B、 Hait WN (1977)。「潜在的な治療薬としての選択的環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ阻害剤」。薬理学および毒性学年次レビュー。17 : 441–77。doi :10.1146/annurev.pa.17.040177.002301。PMID 17360 。
- Kanthapillai P、 Lasserson T、Walters E (2004年10 月) 。「肺高血圧症に対するシルデナフィル」 。Cochrane系統的レビュー データベース。2004 (4): CD003562。doi :10.1002/ 14651858.CD003562.pub2。PMC 6396057。PMID 15495058。
- Rao AR、Thwaini A、Ahmed HU、 Shergill IS、 Minhas S (2007 年 7 月)。「ホスホジエステラーゼ阻害剤と非動脈炎性前部虚血性視神経症: さらなる注意が必要」。BJU International。100 ( 1): 3–4。doi : 10.1111/j.1464-410X.2007.06839.x。PMID 17488310。S2CID 43862884 。