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| PTGE2 について | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | PTGER2、EP2、プロスタグランジンE2受容体、プロスタグランジンE受容体2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 176804; MGI : 97794;ホモロジーン: 739;ジーンカード：PTGER2; OMA :PTGER2 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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プロスタグランジンE 2受容体 2 は、 EP 2としても知られ、ヒト遺伝子PTGER2によってコードされるプロスタグランジンE2 (PGE 2 )の受容体です。これは、同定されている4つのEP受容体の1つで、他の3つは EP 1、 EP 3、 EP 4で、PGE 2と結合して細胞応答を媒介し、また、より低い親和性と応答性で、他の特定のプロスタノイドとも結合して細胞応答を媒介します (プロスタグランジン受容体を参照)。[5] EPは、さまざまな生理学的および病理学的応答に関与していることが示唆されています。[6]
遺伝子
PTGER2遺伝子はヒト染色体14のp22.1（14q22.1）に位置し、2つのイントロンと3つのエクソンを含み、ロドプシン様受容体ファミリーサブファミリーA14のGタンパク質共役受容体（GPCR）をコードしています（ロドプシン様受容体#サブファミリーA14を参照）。[7]
表現
EP 2はヒトに広く分布しています。そのタンパク質はヒトの小腸、肺、中動脈および腎臓細動脈、胸腺、子宮、脳大脳皮質、脳線条体、脳海馬、角膜上皮、角膜毛細血管、子宮筋細胞、好酸球、眼の強膜、関節軟骨、陰茎海綿体、および気道平滑筋細胞で発現しており、そのmRNAは歯肉線維芽細胞、単球由来樹状細胞、大動脈、陰茎海綿体、関節軟骨、気道平滑筋、および気道上皮細胞で発現しています。ラットでは、受容体タンパク質および/またはmRNAは、肺、脾臓、腸、皮膚、腎臓、肝臓、長骨、そして脳や中枢神経系の他の部分に広く存在することが確認されています。[8] [9]
ブレオマイシン誘発性肺線維症のマウスおよび特発性肺線維症のヒトの肺線維芽細胞におけるEP 2発現は大幅に減少している。どちらの場合も、この発現低下は、これらの線維芽細胞のPTGER2遺伝子転写開始部位の上流420塩基対に位置するCpGジヌクレオチド部位の過剰メチル化と関連していた。これは、EP 2発現がこのメチル化によって制御されていることを示唆している。[10]
リガンド
活性化リガンド
以下の標準的なプロスタグランジンは、EP 2に結合して活性化する際の相対的な効力は次のとおりです：PGE 2 > PGF2alpha >= PGI2 > PGD2。[8]受容体結合親和性 解離定数K d (すなわち、利用可能な EP 1受容体の 50% と結合するために必要なリガンド濃度) は、ヒト受容体ではPGE2 の場合は約 13 nM、PGE1の場合は約 10 nM、マウス受容体ではPGE 2の場合は約 12 nM です。 [11] [12] PGE 2 は複数のプロスタノイド受容体を活性化し、細胞内でオメガ酸化とベータ酸化によって急速に代謝されるため、生体内での半減期が短いため、代謝抵抗性の EP 2選択的活性化剤は、この受容体の機能の研究に役立ち、特定の疾患の治療に臨床的に有用である可能性があります。このような作動薬にはブタプロスト遊離酸やONO-AE1-259-01などいくつかあり、K i阻害結合値（生化学#受容体/リガンド結合親和性を参照）はそれぞれ32 NMと1.8 NMであり、したがってそれぞれPGE 2の約2.5倍と7倍強力です。[12]
阻害リガンド
PF-04418948（K i =16 nM）、TG4-155（K i =9.9 nM）、TG8-4、およびTG6-129は、ヒト疾患の動物モデルの研究に使用されているEP 2の選択的競合的拮抗薬です。このような研究に使用された初期のEP 2受容体拮抗薬の多くは、受容体選択性が低く、例えば他のEP受容体を阻害していました。[12]
細胞活性化のメカニズム
EP 2は、活性化されると特定の種類の平滑筋を弛緩させる能力に基づき、弛緩剤タイプのプロスタノイド受容体に分類されます(プロスタグランジン受容体を参照)。最初に PGE 2またはその他のアゴニストに結合すると、Gs アルファサブユニット(Gα s )-Gベータガンマ複合体(G βγ )を含むG タンパク質が動員されます。Gα s - G βγ複合体は Gα s サブユニットと G βγサブユニットに解離し、これが細胞シグナル伝達経路を制御します。特に、Gα s はアデニル酸シクラーゼを刺激して細胞内cAMPレベルを上昇させ、PKA を活性化します。PKA は転写因子CREBなどのさまざまな種類のシグナル伝達分子を活性化し、細胞の種類に応じてさまざまな種類の機能応答を引き起こします。[6] [13] EP 2 はまた、a)細胞遊走反応と炎症性サイトカインおよびインターロイキン産生を含む自然免疫反応を制御するGSK-3経路、およびb)細胞間接着を制御するだけでなくWnt シグナル伝達経路を活性化し、細胞遊走および増殖の制御を担う遺伝子の転写を刺激するβ-カテニン経路を活性化します。[6]これらの多くの点で、EP 2 の作用は、別のタイプの弛緩性プロスタノイド受容体EP 4の作用に似ていますが、 Gα q - Gβγ 複合体を含むG タンパク質を動員する収縮性プロスタノイド受容体EP 1およびEP 3受容体とは異なります。 EP 2 は、相同脱感作を受けないという点でも他のすべてのプロスタグランジン受容体と異なります。つまり、アゴニスト誘導活性化の後、他のプロスタグランジン（およびほとんどのタイプの G タンパク質結合受容体）はすぐに脱感作され、多くの場合は内部化され、内部化の有無にかかわらず、G タンパク質標的を活性化できなくなります。この効果により、アゴニストが細胞を刺激できる期間と範囲が制限されます。EP 2 は、脱感作されないことにより、他のプロスタグランジン受容体よりも長期間、より遅い時点にわたって機能することができ、したがって、細胞および組織の反応のより遅延した慢性段階に寄与する可能性がある。[10]
機能
EP 2 を欠くように遺伝子操作された動物を使用した研究と、動物および動物とヒトの組織における EP 2受容体拮抗薬と作動薬の作用を調べる研究によって補完された研究は、この受容体がさまざまな機能を果たすことを示しています。
目
げっ歯類、ネコ、アカゲザル、ヒトの眼に局所的に塗布すると、PGE2は少なくとも部分的にはEP2を介して作用し、眼の主な房水流出経路であるブドウ膜小体経路を通じた房水排出の増加を刺激することで眼圧を低下させる。[14]
再生
機能的なPgter2遺伝子を欠損するように遺伝子操作された雌マウスは、排卵がわずかに減少し、受精能力がより重度に低下している。研究によると、この受精障害は、卵母細胞を取り囲む卵丘細胞クラスターを刺激してa)精子細胞を卵母細胞に導く化学誘引物質として機能するCCL7ケモカインを形成し、 b)細胞外マトリックスを分解して精子細胞が卵母細胞に侵入できるようにするというEP2機能の喪失を反映していると示唆されている。これらのデータから、EP2受容体拮抗薬は女性の避妊薬として適切な候補となる可能性がある。[15]
炎症とアレルギー
EP 2の活性化は、 B 細胞 免疫グロブリンのクラススイッチ、T リンパ球 CD4−CD8− 細胞のCD4+CD8+ 細胞への成熟、および抗原提示細胞、特に樹状細胞の機能の調節に寄与します。EP は、それによって、実験的に誘発された特定の種類の関節炎および足の炎症のげっ歯類モデルにおける炎症の進行、およびエンドトキシンの神経毒性効果に寄与します。しかし、EP 2活性化は、炎症誘発性細胞 (さまざまな組織の好中球、単球、マクロファージ、樹状細胞、NK 細胞、TH1 細胞、TH2 細胞、線維芽細胞、および中枢神経系のミクログリア細胞など)に対して抗炎症作用も示します。これらの作用は、NMDA 受容体関連神経毒性や、げっ歯類モデルにおけるブレオマイシン誘発性肺線維症など、特定の炎症形態を抑制します。[6] [16] EP2の活性化は肺胞マクロファージによる病原体の貪食と殺菌も阻害する。これらの効果は抗炎症作用を果たす可能性があるが、病原体に対する宿主防御を低下させる可能性がある。[10]
EP 2の活性化はアレルギー性炎症反応にも影響を及ぼします。EP 2 はアレルギー性メディエーターであるヒスタミンによって収縮した気道を拡張し（気管支拡張） 、免疫グロブリン E活性化肥満細胞がヒスタミンやロイコトリエン（LTC4、LTD4、LTE4）を放出するのを阻害します。これらはすべて気管支収縮作用やその他のアレルギー誘発作用があります。アレルギー誘発性の好酸球のアポトーシス、走化性、アレルギー誘発性の顆粒内容物の放出を阻害し、ヒト血液単核細胞からのアレルギー誘発性サイトカインであるインターロイキン 5、インターロイキン 4、インターロイキン 13の放出を減らします。[17] [18]
心臓血管
EP 2受容体欠損マウスは、軽度の収縮期高血圧および/または全身性高血圧を発症し、食事中の塩分の摂取量が多いと症状が悪化します。これらの症状は、EP 2の血管拡張作用および/または尿中への塩分排泄量を増加させる能力の喪失によるものと考えられています。[6] [19] [20]
骨
EP 2欠損マウスは、骨芽細胞の破骨細胞形成を刺激する能力が失われているため、破骨細胞（骨組織を分解する細胞）の生成が損なわれています。これらのマウスは、野生型の動物と比較して骨が弱くなっています。動物に局所的または全身的に投与すると、EP 2選択的アゴニストは、局所的または全身的な骨形成を刺激し、骨量を増加させ、動物モデルにおける骨折やその他の骨欠損の治癒を加速します。[21]
神経系
EP 2欠損マウスは、酸化ストレスとベータアミロイド形成が減少します。この受容体の活性化は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、脳卒中のモデルにおいて神経保護効果ももたらし、阻害はてんかん発作を軽減します。PNAS 論文によると、EP2 シグナル伝達は、マウスモデルにおいてニューロンを介して脳卒中損傷を増加させる可能性もあります。[22]末梢神経系および中枢神経系の神経細胞または神経膠細胞のいずれかにあるEP 2受容体は、マウスにおいて炎症、筋肉の伸張、温度、および物理的刺激（アロディニアを参照）によって引き起こされる疼痛知覚を促進する働きをします。[9] [16] 2021 年の研究では、骨髄細胞のEP2 シグナル伝達を阻害すると、マウスの脳老化の炎症要素を逆転または予防できることがわかりました。[23] [24]
悪性腫瘍
EP 2受容体は腫瘍プロモーターとして作用する可能性がある。EP 2遺伝子ノックアウトマウスは、発がん物質への曝露後に肺がん、乳がん、皮膚がん、結腸がんを発症する確率が低い。大腸腺腫症変異を持つマウスでこの遺伝子をノックアウトすると、動物に発生する前癌状態の腸ポリープのサイズと数も減少する。これらの効果は、一般的に EP 2を介した血管内皮増殖因子の産生とそれによる腫瘍血管新生、内皮細胞の運動性と生存の調節、形質転換成長因子βの抗細胞増殖活性の阻害、そして最近では宿主の抗腫瘍免疫応答の調節の喪失に起因するとされている。[25]
臨床的意義
治療薬
上で概説したように、前臨床研究では、EP 2が、喘息や鼻炎などのアレルギー疾患、特にアスピリン増悪性呼吸器疾患（AERD）[17] 、 緑内障[14]、神経系のさまざまな疾患[9]、骨折、骨粗鬆症、その他の骨異常[21]、 肺線維症[16]、大腸腺腫症の変異から生じるものを含む結腸癌などの特定の悪性疾患[25] 、および食塩感受性高血圧[20]を含む特定のヒト疾患の治療および/または予防のターゲットとなる可能性があることが示されています。この受容体は、避妊のターゲットになることも示唆されています。[ 15]しかし、現在まで、EP 2拮抗薬または作動薬のヒトに対する潜在的な有益な効果を決定するためのトランスレーショナルリサーチはほとんど行われていません。 EP 2だけでなく他のプロスタグランジン受容体 にも作用する以下の薬剤が臨床で使用されています。
- イロプロストはEP 2、 EP 3、 EP 4受容体を活性化し、肺高血圧症、レイノー病、強皮症などの血管の病的な収縮を伴う疾患を治療します。おそらく、血管拡張作用を持つEP 2、 EP 4受容体を刺激することによって作用すると考えられます。
- ミソプロストールは、EP 3および EP 4受容体作動薬であり、潰瘍の予防、妊娠中の陣痛の誘発、薬物による中絶、後期流産、産後出血の予防と治療に使用されます。
以下の薬剤は、適応疾患に対する高選択性EP2作動薬として開発中または開発候補として提案されている：[ 12 ]
- 肺線維症および特定の神経疾患の治療のためのブタプロスト
- 骨形成を促進するCP533,536
- タプレネパグイソプロピル（PF-04217329）は、緑内障およびさまざまな神経疾患の治療に使用されます（上記の神経系のセクションを参照）。
ゲノム研究
PTGER2の3'非翻訳領域における一塩基多型（SNP）変異rs17197 [26]は、日本人男性集団における本態性高血圧の発生率増加と関連している。スペイン人集団におけるSNP変異rs1254598 [27] 、日本人集団における転写活性が低下したPTGER2の調節領域のSTAT結合コンセンサス配列に位置するSNP変異uS5 、および韓国人集団における2つのPTGER2 SNP変異（-616C>Gおよび-166G>A）は、アスピリン誘発性喘息の発生率増加と関連している。[28]
参照
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外部リンク
- 「プロスタノイド受容体：EP2」。受容体およびイオンチャネルのIUPHARデータベース。国際基礎・臨床薬理学連合。2016年3月3日にオリジナルからアーカイブ。2008年12月9日に取得。