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| PTGE4 さん | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| エイリアス | PTGER4、EP4、EP4R、EP4受容体、プロスタグランジンE受容体4 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：601586; MGI : 104311;ホモロジーン: 20261;ジーンカード：PTGER4; OMA :PTGER4 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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プロスタグランジン E 2受容体 4 ( EP 4 ) は、ヒトのPTGER4遺伝子によってコードされるプロスタグランジン E2 (PGE 2 )のプロスタグランジン受容体です。 [5]これは、4 つの特定された EP 受容体の 1 つで、他の 2 つは EP 1、 EP 2、 EP 3です。これらはすべて PGE 2と結合して細胞応答を媒介しますが、一般的に親和性と応答性は低くなります(プロスタグランジン受容体を参照)。EP 4 は、動物モデルとヒトのさまざまな生理学的および病理学的応答に関与していることが示されています。[6]
遺伝子
PTGER4遺伝子はヒト染色体5p13.1のp13.1（すなわち5p13.1）に位置し、7つのエクソンを含み、ロドプシン様受容体ファミリー、サブファミリーA14のGタンパク質共役受容体（GPCR）をコードします（ロドプシン様受容体#サブファミリーA14を参照）。[7] [8]
表現
ヒトでは、ノーザンブロット法により、心臓と小腸でEP4 のmRNAが検出されており、肺、腎臓、胸腺、子宮、脊髄神経節、脳でも少量検出されている。ヒトでは、免疫化学による測定で肺静脈、腎糸球体と腎動脈の中膜、陰茎海綿体、頸動脈の動脈硬化性プラーク、腹部大動脈瘤、眼の角膜内皮、角膜実質細胞、小柱細胞、毛様体上皮、結膜間質細胞、虹彩間質細胞、歯肉線維芽細胞で EP4 タンパク質が検出されている。[9] [10] [11]
リガンド
活性化リガンド
標準的なプロスタノイドは、 EP 4への結合および活性化に関して、次の相対的効力を持っています: PGE 2 > PGF2α = PGI2 > PGD2 = TXA2。PGE 2よりも二重結合が 1 つ少ないプロスタグランジン E1 (PGE 1 ) は、EP 4に対して同じ結合親和性と効力を持ち、両方の PG は高い親和性を持っています ( Ki=3 nM ) (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=343)。[12] 1-ヒドロキシ-PGE 1、リベンプロスト（ONO-4819）、OOG-308、ONO-AE1-329、AGN205203、ONO-4819、CP-734、432m AE1-329、SC-19220、SC-51089、EP4RAGなどのいくつかの合成化合物はEP 4に結合して刺激しますが、PGE 2とは異なり、他のEP受容体よりもこの受容体に選択的であるという利点があり、代謝分解に対して比較的耐性があります。これらは、潰瘍性大腸炎、アルツハイマー病、骨粗鬆症、特定の心血管疾患など、さまざまな疾患の潜在的な治療薬として開発されています。[13]
阻害リガンド
グラピプラント（CJ-023,423）、ONO-AE3-208、GW627368X、AH23848、ONO-AE2-227などのEP4阻害受容体拮抗薬は、前立腺がん、乳がん、大腸がん、肺がんの進行抑制剤としての臨床使用の可能性をめぐって開発が進められている。[13]
細胞活性化のメカニズム
EP 4 は、活性化されると、刺激によって予め収縮した特定の平滑筋標本および平滑筋を含む組織の収縮を弛緩させる能力に基づき、プロスタグランジン受容体の弛緩型に分類されています。 [6] PGE 2またはその他のアゴニストに結合すると、 Gs アルファサブユニット（Gα s）-Gベータガンマ（G βγ ）複合体を含むGタンパク質を動員します。次に、複合体は、細胞シグナル伝達経路を制御するように働くGα sおよびG βγ成分に解離します。特に、Gα s はアデニルシクラーゼを刺激して細胞内cAMP濃度を上昇させます。cAMP はキナーゼであるPKAを活性化し、PKAはシグナル伝達分子、特に転写因子CREBを活性化します。活性化された CREB は、細胞増殖、細胞分化、細胞生存、血管新生を制御するc-fos、ソマトスタチン、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモンなどの遺伝子の発現を刺激します。Gタンパク質のEP 4活性化は、 PI3K/AKT/mTOR、ERK、およびp38 MAPK経路も活性化します。ERK の活性化は、細胞分化と有糸分裂誘発に関与する遺伝子の転写を制御する転写因子であるEGR1の発現を誘導します。EP 4 はプロスタグランジン E 受容体 4 関連タンパク質 (EPRAP) と相互作用してプロテアソームタンパク質p105のリン酸化を阻害し、それによって、炎症、細胞増殖、細胞生存を制御するサイトカインやその他の要素をコードする遺伝子を制御する転写因子である核因子カッパ B を活性化する細胞の能力を抑制します ( NF-κB#構造を参照)。これらの経路の活性化は、細胞の種類、異なる細胞の種類で利用可能な経路、および他の多くの要因に応じて、さまざまな種類の機能的応答につながるため、EP 4の活性化は、これらの要因に応じて細胞機能にさまざまな影響を及ぼす可能性があります。[6] [14]多くの点で、EP 4の作用は、別のタイプの弛緩性プロスタノイド受容体であるEPの作用と似ています。2であるが、 Gαq - Gβγ複合体を含むGタンパク質を動員する収縮性プロスタノイド受容体EP1およびEP3受容体とは異なる。 [15] [16]
EP 4は活性化後、相同脱感作を受ける。つまり、EP 4はそれ以上の活性化に対して鈍感になり、内部化する。この効果により、EP 4が細胞を刺激できる期間と範囲が制限される。タンパク質キナーゼCの特定のアイソフォームを活性化する薬剤も、異種脱感作と呼ばれるプロセスによってEP 4を脱感作することができる。[16]
機能
EP 4を欠損するように遺伝子操作された動物を用いた研究と、動物および動物とヒトの組織におけるEP 4受容体拮抗薬および作動薬の作用を調べた研究により、この受容体がさまざまな機能を果たすことが示唆されている。しかし、これらの研究で発見されたEP 4受容体の機能は、EP受容体の機能が種によって異なる可能性があるため、必ずしもヒトでも同様であることを示すものではない。[14]
動脈管
EP 4は、この受容体の機能的遺伝子を欠くマウス、すなわち EP 4 (-/-) マウス (ノックアウト マウスを参照) で定義される出生後の動脈管閉鎖に重要な役割を果たします。EP 4 (-/-) マウスの約 95% は、動脈管開存によって引き起こされる肺うっ血および心不全のために、生後 3 日以内に死亡します。動脈管は胎児内で機能し、肺動脈から近位下行大動脈に血液を流し、それによって心臓の右心室からの血液が胎児の機能していない肺を迂回できるようにします。血液が肺に流れ込むようにするには、出生時に動脈管が閉じている必要があります。マウスでは、動脈管の開存性を維持するメカニズムをオフにすることでこれを実現します。PGE 2によるEP 4の持続的な活性化により、胎児内で動脈管が開いたままになります。しかし、出生時には、マウスの動脈管の平滑筋細胞と中膜のEP 4と PGE 2のレベルが低下します。これにより動脈管が閉じ、胎児期の肺を通る血液の正常な循環が確立されます。EP受容体作動薬と受容体拮抗薬を使用した研究に基づくと、マウスのEP 2と、少なくとも子羊では、EP 3 が動脈管の開存性の維持にわずかな役割を果たしている可能性があります。[6] [17] [18]これらの研究はヒトにも関連していると思われます。非ステロイド性抗炎症薬、特にインドメタシンは、プロスタグランジンの生成を減らし、動脈管開存症の新生児、乳児、高齢の患者の動脈管を閉じるために使用されます。さらに、プロスタグランジンまたはその類似体は、大血管転位症などの先天性心疾患を持つ新生児の動脈管を、矯正手術が行われるまで開いた状態に保つために使用されます（動脈管症#疾患：動脈管開存症を参照）。[6]
EP4の機能のさらなる研究を可能にするために、 EP4欠失を生き延びたマウスの5％を交配して得られたコロニーが使用されています。[6]
炎症
EP 4の活性化はIL-12p70の産生を抑制し、IL-23を増加させ、それによってIL-17産生Th17 細胞の発生を促進します。Th17 細胞は炎症誘発性T ヘルパー細胞のサブセットであり、粘膜バリアの維持、粘膜表面からの病原体の除去、自己免疫疾患や炎症性疾患の一因となります。EP 4 の活性化はまた、a)制御性 T 細胞(免疫系を調節して自己抗原に対する寛容を維持し、自己免疫疾患を予防する抑制性 T 細胞)の発生をサポートします。b )樹状細胞(主に皮膚や粘膜にある抗原提示細胞) を刺激して成熟、移動させ、免疫応答の初期段階を指示します。c )抗体産生B 細胞の増殖を抑制します。d )プラークに結合した炎症誘発性マクロファージの死 (アポトーシス) を促進することでアテローム性動脈硬化症プラークの発生を抑制します。e)アルツハイマー病の炎症モデルにおけるニューロンの生存率を上昇させる。f )局所細動脈および毛細血管の血流を増加させ、例えばげっ歯類モデルにおいて発赤、熱感、腫脹などの部位特異的な炎症徴候を引き起こす。g )感覚性背根神経節ニューロンが炎症誘発性疼痛（すなわち、異痛症および痛覚過敏）のシグナル伝達を抑制し、犬の変形性関節症疼痛をブロックするために効果的に使用されている。[6] [15] [19] [13]
EP 4受容体は小腸と結腸で高度に発現している。この受容体を欠損したマウス、または選択的 EP 4拮抗薬を投与されたマウスは、デキストラン硫酸ナトリウム (DSS) 誘発性大腸炎の発症に対してはるかに感受性が高く、EP 4選択的作動薬 (ONO-AE1-734 および AGN205203)で前処理することで大腸炎の発症から保護されることがわかった。DDS 誘発性病変は、炎症反応を媒介する遺伝子の過剰発現および粘膜修復およびリモデリングに関与する遺伝子の発現不足とともに、結腸粘膜バリア機能の欠陥と関連していた。したがって、EP 4 は結腸で抗炎症および保護機能を果たしているようで、この受容体の作動薬は潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患の治療に有用である可能性がある。[19] EP4の活性化はマウスとヒトの十二指腸上皮細胞を刺激し、重炭酸イオン（HCO3-）を分泌させます。この反応は胃から流れる酸性液を中和し、腸の潰瘍の治癒プロセスに寄与します。したがって、この受容体の活性化剤は抗潰瘍薬として有用である可能性があります。[14]
骨
マウスの研究では、PGE 2 -EP 4経路が破骨細胞（骨吸収を担う細胞）を前駆細胞から分化させ、IL-1β、腫瘍壊死因子α、および塩基性線維芽細胞増殖因子誘導性破骨細胞形成に必要であることがわかりました。EP 4（-/-）マウスから採取した骨は、誘導されると骨を再吸収しますが、マウスにPGE 2を注入しても骨吸収は刺激されませんでした。さらに、選択的EP 4アゴニストをマウスに注入すると、骨破骨細胞と骨芽細胞の数が増加し、骨密度も増加しました。これらの研究は、EP 4受容体がマウスの骨の再形成を媒介することを示しており、ヒトを含む他の動物でもそうであると示唆されています。[6]
心臓
マウスでは、EP 4受容体作動薬は、移植心臓の急性拒絶反応を軽減し、心臓移植を受けた動物の生存期間を延長し、虚血再灌流障害モデルにおける心臓障害を軽減するが、心機能低下を伴う心肥大も促進する。EP 4受容体欠損マウスは、心筋梗塞および虚血再灌流障害の実験モデルにおいてより重篤な心臓障害を示すが、心機能低下を伴う心肥大も発症する。[11] Creリコンビナーゼ法による部位特異的組換えを用いて心筋のみでEP 4を不活性化する心臓特異的EP 4欠損は、マウスで生後23～33週以内に発症する、いくぶん異なる形態の心臓疾患である拡張型心筋症を引き起こす。[6]これらの研究は、EP4が心臓において保護的役割と損傷的役割の両方を果たしており、EP4の保護効果は少なくとも部分的には炎症を抑制する能力によるものであることを示していると解釈されています。
脂質代謝
EP 4受容体を欠損したマウスは、体重増加が遅くなり、高脂肪食を与えても脂肪蓄積が減少し、寿命が短くなる。これらの欠損は、トリグリセリドクリアランスの低下による脂質代謝の乱れと関連しており、このトリグリセリドクリアランスの低下が、上記の欠損の根底にある可能性がある。[11] [20]
癌
EP 4受容体はヒト前立腺癌組織で過剰発現しており、選択的 EP 4受容体拮抗薬はヒト前立腺癌細胞異種移植片の増殖および転移を阻害する。EP 4受容体拮抗薬および EP 4遺伝子ノックダウンは、ヒト乳癌細胞の in vitro 増殖および浸潤を阻害する。また、EP 4遺伝子ノックダウンは、誘発乳癌のマウスモデルにおいてマウス乳癌細胞の転移を阻害する。PGE 2 はヒト非小細胞肺癌の in vitro 増殖を刺激するが、EP 4拮抗薬または EP 4遺伝子ノックダウンはこの増殖を阻害する。これらの結果は、EP 4の刺激がさまざまな種類の癌細胞の増殖を促進し、したがって特定の種類のヒト癌の進行に役割を果たしている可能性があることを示している。[13]
聴覚
EP4受容体は内耳の蝸牛に発現している。モルモットにEP4アゴニストを投与する前と投与後に、聴覚脳幹反応の閾値シフトが有意に減少し、以前の騒音曝露によって引き起こされた外耳道細胞の喪失が有意に減少した。これらの知見は、EP4が蝸牛に対するプロスタグランジンE(1)の作用のメカニズムに関与していることを示しており、局所的なEP4アゴニスト投与は騒音誘発性難聴を減弱させる手段となる可能性がある。[21] [6]
目
選択的EP4拮抗薬は、ラットの酸素誘発性網膜症またはレーザー誘発性脈絡膜新生血管によって引き起こされる角膜新生血管を有意に減少させた。この結果は、 EP4活性化が角膜新生血管形成に寄与し、EP4拮抗薬が新生血管性眼疾患の治療に有用である可能性を示唆している。 [6]
臨床的意義
トランスレーショナルリサーチ
実施済みまたは進行中の EP 4刺激剤 (アゴニスト) または阻害剤 (アンタゴニスト) を使用した臨床トランスレーショナル リサーチ研究には、次のものがあります。
- 選択的EP4作動薬、名前
リベンプロスト（ONO-4819）は、2009年に終了した第2相臨床試験で、試験を受けた患者4人のうち3人の潰瘍性大腸炎の症状を改善しましたが（https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT00296556?term=rivenprost&rank=10）、その後の研究は記録されていません。[13] - EP 4選択的拮抗薬CJ-023,423は、2006年から2008年にかけて胃十二指腸潰瘍の患者を対象に治療効果を試験したが、結果は報告されていない（https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00392080?term=CJ-023%2C423&rank=1）。現在は前立腺がん、非小細胞肺がん、乳がんの治療を目的とした第2相臨床試験の被験者募集段階で試験中である（https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02538432?term=CJ-023%2C423&rank=2）。[13 ]
- EP 4選択的拮抗薬 BGC20-1531 は、健康なボランティアで PGE 2誘発性頭痛を阻止する能力について試験されており、臨床頭痛に対する有効性を試験するための有用な候補となる可能性があるかどうかを判断しています (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00957983?term=EP4&rank=1)。
- グラピプラントは選択性が高く強力なEP4拮抗薬で、変形性関節症などの炎症による痛みの治療に犬用医薬品として食品医薬品局に承認されています。 [22]現在、人間への使用についても研究が進められています。[23]
ゲノム研究
ヒト染色体5上のPTGER4遺伝子に近い一塩基多型（SNP）A/G変異体rs10440635 [24]は、英国、オーストラリア、カナダから集められた集団における強直性脊椎炎の発生率増加と関連している。強直性脊椎炎は、脊柱における過剰な骨沈着と脊柱の関与部位におけるEP4の発現増加を伴う慢性炎症性疾患である。したがって、EP4の過剰な活性化は強直性脊椎炎に見られる病的な骨のリモデリングと沈着に寄与する可能性があり、rs10440635変異体はEP4の産生または発現パターンに影響を与えることでこの疾患の原因となる可能性がある。[25] [26]
PTGER4の-1254G>AのGG遺伝子型は、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）による皮膚疾患（NECD）と関連している。NECDは、慢性蕁麻疹の病歴を持つ人がNSAIDを摂取すると、急性の膨疹や血管性浮腫を発症する非アレルギー性過敏症反応である。-1254の位置にあるGアレルは、PTGER4遺伝子プロモーター機能の低下、EP 4のレベルの低下を招き、おそらくそれによってEP 4の抗炎症効果も低下すると考えられる。[27]
いくつかのPTGER4遺伝子変異は炎症性腸疾患と関連している：a) ゲノムワイド関連研究のメタアナリシスにより、 PTGER4のC/T一塩基変異を含むSNP変異rs11742570 [28]がクローン病の発症率増加と関連していることが判明；b) A/C SNP変異であるrs4495224 [29]と、転写因子NF-κBのPTERG4の結合部位であると予測されるrs7720838 [30]は、 3つの独立したコホートでクローン病と関連しており、rs7720838とクローン病の関連は他の集団でも再現されている；c) PTGER4に近い遺伝子砂漠である5p13.1の特定の対立遺伝子は、EP 4の発現レベルおよびクローン病の発症と相関している。[27]
PTGER4の5'非翻訳領域にあるA/T SNP変異rs4434423 [31]は、異なる民族の移植患者を対象とした多施設コホート研究において、一次移植機能不全と関連し、その率を増加させることが報告されている[27] 。
参照
参考文献
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外部リンク
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