アスピリンによる呼吸器疾患の悪化

アスピリンによる呼吸器疾患の悪化
その他の名前	アスピリン誘発喘息、サムター三徴、サムター症候群、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）による呼吸器疾患の悪化（NERD/N-ERD）[1]
コーティングされたアスピリン錠剤
専門	鼻科学、呼吸器科学、アレルギー学
症状	成人発症喘息、鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎、NSAID過敏症反応
通常の発症	20代から40代、平均年齢35～36歳[2]
間隔	長期的
原因	原因不明の慢性免疫調節異常
診断方法	症状と病歴、アスピリンチャレンジ[2]
鑑別診断	アレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、好酸球増多症候群を伴う非アレルギー性鼻炎（NARES）
管理	吸入および鼻腔内コルチコステロイド、アスピリン脱感作療法、生物学的製剤、副鼻腔手術、食事療法、抗ロイコトリエン
頻度	0.3～0.9%（米国一般人口）、喘息患者の約7% [3]

アスピリン増悪性呼吸器疾患（AERD）は、NSAID増悪性呼吸器疾患（N-ERD）または歴史的にアスピリン誘発性喘息およびサムターの三徴とも呼ばれ、喘息、鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎、アスピリンおよびその他の非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）に対する不耐性という3つの同時症状によって定義される長期疾患である。 ^{[1] [4]}アスピリン耐性患者と比較して、AERD患者の喘息および鼻茸は一般に重症である。嗅覚の低下または喪失（嗅覚低下、嗅覚消失）は非常に一般的であり、この疾患患者の90％以上に発生する。^[5] AERDは成人期初期から中期に最も一般的に発症し、既知の治療法はない。 NSAID不耐性はAERDの特徴ですが、NSAIDの使用を避けても、病気の発症、進行、または永続性には影響しません。^[2]

この疾患の原因は、アラキドン酸代謝経路と様々な自然免疫細胞の調節不全であるが、この調節不全の根本原因は現在不明である。この調節不全は、ロイコトリエンE ₄などの炎症性化合物の過剰産生やプロスタグランジンE ₂などの抗炎症メディエーターの産生不足など、免疫関連分子の不均衡につながる。この不均衡は、他の要因とともに、呼吸器の慢性炎症につながる。^[2]

アスピリンや他のNSAIDに対する呼吸器反応の履歴があれば、喘息と鼻茸の両方がある患者ではAERDと診断するのに十分です。しかし、症状が一度に始まることは通常ないため、病気の発症時には診断が困難な場合があります。症状が現れると、AERDは単純なアレルギー性または非アレルギー性鼻炎、または成人発症喘息のみと誤診される可能性があります。3つの症状が出現して初めてAERDと診断できます。^{[5] [2] [6]}

AERD には治療法がないため、治療は病気の症状の管理を中心に行われます。コルチコステロイド、手術、食事療法、モノクローナル抗体ベースの薬剤など、さまざまな治療オプションが一般的に使用されています。逆説的ですが、最初の脱感作後の毎日のアスピリン療法も症状の管理に役立ちます。

アスピリンや他のNSAIDに対する反応の重症度は様々ですが、ほとんどの場合、呼吸器系の要素があり、重度の反応は生命を脅かす可能性があります。NSAID誘発反応の症状は、他のアレルゲン誘発性喘息、鼻炎、またはじんましんを引き起こすアレルギー反応ではなく、過敏症反応です。AERDは自己免疫疾患ではなく、むしろ慢性の免疫調節異常と考えられています。^{[2] [7] EAACI/WHOは、この症候群を5種類の}NSAID過敏症の1つに分類しています。

AERD は、米国の一般人口の約 0.3～0.9% に影響を及ぼしていると推定されており、これには全喘息患者の約 7%、重症喘息の成人の約 14%、成人発症喘息患者の約 5～10% が含まれます。^{[2] [3] [8]} AERD は小児ではまれで、患者の約 6% (主に女性) が小児期に発症したと報告しています。^[9] AERDは女性に最大 2:1 の割合で多く見られ、通常は患者の 20 代から 40 代に始まり、発症の平均年齢は約 35 歳です。^{[2] [10] [11] AERD 患者はアレルギーがない場合もありますが、アレルギーは AERD 患者で一般人口よりも大幅に多く見られます。AERD は基本的にすべての民族に影響を与えることがわかっていますが、} 2 型炎症による鼻茸が比較的まれなアジアの一部ではそれほど一般的ではありません。^[5]

病気の進行はさまざまですが、最も一般的な最初の症状は鼻炎（鼻粘膜の炎症または刺激）で、くしゃみ、鼻水、鼻づまりとして現れることがあります。この病気は一般的に喘息に進行し、次に鼻ポリープ症に進行し、最後にアスピリン過敏症が起こります。鼻と副鼻腔内の炎症が嗅覚受容体に達する可能性が高いため、嗅覚低下または嗅覚消失（嗅覚の低下または喪失）が患者の90％以上で報告されています。^[5]

NSAIDs に対する反応の重症度と発現はさまざまです。発症は通常比較的早く、摂取後平均約 1 時間ですが、3 時間という遅い反応も報告されています。呼吸器系の反応は基本的に普遍的で、気管支収縮は患者の 90% 近くに、鼻づまりと鼻漏は40% 以上に発生します。その他の症状には、じんましん、紅潮、血管性浮腫、低血圧などがあります。胃腸系の反応も一部の患者で報告されており、治療が難しい場合があります。反応の重症度に影響を与える要因には、NSAID の投与量、基礎にある喘息のコントロール、ロイコトリエン修飾薬の使用、患者の鼻茸の状態などがあります。^[5]

アスピリンに加えて、患者はイブプロフェンなどの他のNSAIDsやシクロオキシゲナーゼ-1（COX-1）酵素を阻害するあらゆる薬剤にも反応しますが、低用量のパラセタモール（アセトアミノフェン）は一般的に安全であると考えられています。セレコキシブやロフェコキシブなど、COX-1を阻害しない選択的COX-2阻害NSAIDsも安全であると考えられています。^[5]とはいえ、最近の研究では、アセトアミノフェンやセレコキシブなどのこれらのタイプの薬剤がこれらの患者に有害反応を引き起こす可能性があることがわかっています。COX阻害剤の使用には注意が必要です。^[12]アスピリンとNSAIDsに加えて、少量のアルコールの摂取でも多くの患者に不快な呼吸器反応を引き起こします。^[13]

AERD の発症原因は現在のところ不明です。黄色ブドウ球菌のスーパー抗原に対するアレルギー反応、慢性ウイルス感染、自己免疫メカニズムなどが理論化されていますが、特定の理論を裏付ける十分な証拠はありません。AERD の強い遺伝的素因や基礎は見つかっておらず、家族性 AERD はまれです。また、過去の NSAIDs 使用と AERD の発症には関係がありません^[2]

一般的に、AERDは、アラキドン酸代謝カスケードの異常と様々な自然免疫細胞の調節不全という、疾患発症に寄与する2つの主要な要素があると考えられています。これら2つの要素は、炎症と調節不全を増加させる非常に複雑な負のサイクルを引き起こしており、現在も活発に研究されています。^{[7] [14]}

AERD は異常なアラキドン酸代謝と関連しており、2 つの主要なエイコサノイドクラス、具体的には特定のシステイニル ロイコトリエン(cysLT) とプロスタグランジンのレベルの変化につながります。特に、プロスタグランジン E ₂ (PGE _{2 ) の減少により}5-リポキシゲナーゼ(5-LO)の阻害が減少し、アラキドン酸からロイコトリエン A 4 (LTA ₄ ) への変換が増加します。LTA _4はロイコトリエン C ₄ (LTC ₄ )に変換され、それ自体が強力な気管支収縮剤であるロイコトリエン D ₄ (LTD ₄ ) とロイコトリエン E ₄ (LTE ₄ ) に変換されます。_PGE2とは対照的に、AERD患者はプロスタグランジンD2 _（ PGD2 _）のレベルが有意に高く、直接的な気管支収縮作用に加えて、好酸球と2型ヘルパーT細胞（T _H 2）細胞の動員を介して炎症誘発効果を発揮します。^{[14] [15]}

アスピリンやその他のCOX-1阻害剤が急性呼吸器反応を引き起こす正確なメカニズムはまだ調査中です。AERD 患者は COX-1 阻害に対して一見矛盾した反応を示します。なぜなら、期待される PGD _{2の減少と LTE 4}の相対的な変化の欠如ではなく、 PGD ₂と LTE ₄レベルの大幅な増加につながるからです。しかし、 COX-1 が PGE ₂の形成を触媒することを考えると、患者は PGE ₂とその対応する受容体(EP2) への依存度が高まり、肥満細胞からの炎症性メディエーターの放出を防いでいるというのが有力な説明です。COX-1 が阻害されると、 PGE ₂産生の減少により肥満細胞の脱顆粒と LTC ₄および PGD ₂の放出が起こり、呼吸器症状の悪化につながります。^{[14] [16]}

AERD 患者は、LTA _{4 を}LTC _{4に変換する}ロイコトリエン C ₄合成酵素(LTC ₄ S)の発現も増加しています。LTC ₄ Sを発現し、5-LO 発現白血球(好酸球を含む)に付着するとLTC _{4を生成する}血小板も、急性アスピリン誘発性増悪だけでなく、疾患の発症にも関与しています。さらに、アスピリンまたは他の NSAID への曝露後、AERD 患者は一般に脱感作され、循環血小板の半減期と一致する約 1 週間、2 回目の曝露に耐えることができます。^{[15] [16]}

15-リポキシゲナーゼ（15-LO）が生成する15-HETEや15-オキソ-ETEなどのアラキドン酸の下流産物は、 AERD患者の鼻茸で著しく増加しているのに対し、抗炎症性リポキシンなどの他の産物は減少している。15-LO活性の増加とアラキドン酸の15-オキソ-ETEやエオキシンへの優先的な変換が、リポキシンよりもAERDの炎症に寄与している可能性がある。 ^{[14] [17]}

様々な自然免疫細胞もAERDの発症に重要な役割を果たしているようです。好酸球、肥満細胞、好塩基球、2型自然リンパ球（ILC2）細胞はすべて、AERD患者の鼻茸で増加していることが発見されており、AERDにおける炎症の負のサイクルの一部であると思われます。^[7]

ILC2細胞は、IL-25、IL-33、胸腺間質性リンパ球形成因子（TSLP）など、上皮細胞から放出されるアラーミンと呼ばれるサイトカインのクラスに加えて、CysLTとPGD _{2によって活性化されます。強く活性化されたILC2は}IL-4、IL-5、IL-13を放出します。これらのサイトカインは、好酸球動員の増加、杯細胞を介した過剰な粘液産生、およびT _H 2および免疫グロブリンE応答の促進につながります。これらの反応により、上皮細胞はより多くのサイトカインと炎症性分子を放出し、炎症を増大させるフィードフォワードの負のサイクルを作り出します。^{[7] [16]}

好酸球もILC2から放出されるIL-5と上皮細胞から放出されるIL-33によって活性化され、より多くのCysLTとPGD _2を放出し、それがさらにILC2を活性化させます。同様に、肥満細胞も上皮細胞から放出されるIL-25、IL-33、TSLPによって活性化され、さらなるCysLTとPGD _2の産生を引き起こします。^[7]

AERD鼻茸で脱顆粒する好塩基球も、IL-4とIL-13の重要な供給源であると思われる。^{[7] [14]}免疫細胞を活性化することに加えて、IL-4とIL-13は15-LO活性を著しく増加させることが示されており、調節不全と疾患のサイクルにさらに関与している。^[17]

AERDの診断は難しい場合があります。症状は時間の経過とともに進行し、アレルギー、一般的な喘息、および/または非アレルギー性鼻炎に起因することが多いためです。AERDは一般的に患者の病歴に基づいて診断されますが、専門施設での経口アスピリンチャレンジが最も確実な診断方法と考えられています。^[2]

患者は、以下の 3 つの条件を満たす場合、AERD 診断の候補とみなされます。

• アスピリンまたは他のNSAIDsに対する副作用の既往歴
• 嗅覚の低下（嗅覚低下または無嗅覚症）
• 副鼻腔炎および鼻ポリープの既往歴

さらに、患者が以下の基準の2つ以上を満たす場合、AERDの診断が強く考慮される：^[2]

• 中等度または重度の喘息
• 治りにくい咳を伴う喘息
• 思春期以降の喘息の発症
• 軽度のアトピー体質
• 末梢血好酸球増多が10%以上増加

尿中ロイコトリエンE ₄ (uLTE ₄ )濃度の上昇もAERDの兆候であり、特に上記の基準と併せて認められる場合はその兆候となります。uLTE _{4濃度の上昇だけではAERDの診断にはなりませんが、uLTE 4濃度の上昇がみられない患者でも、その強い}陰性予測値によりAERDを除外できる可能性があります。^[18]尿中LTE ₄濃度は、AERD患者では一般にアスピリン耐性喘息患者の約3～5倍高く、アスピリン負荷試験では2～30倍に増加します。^[2]

鼻ポリープはAERDにおける炎症性化合物の重要な発生源であることが判明しているため、ポリープの成長予防と副鼻腔症状全般のコントロールに多大な努力が払われています。この目的のために、経鼻コルチコステロイド、アスピリン脱感作療法、さまざまな生物学的製剤、抗ロイコトリエンの4つの異なる長期薬物療法を支持する証拠があります。^{[19] [20]各治療法には利点と欠点があるため、すべての患者に推奨できる選択肢はありません。生物学的製剤やその他の手段でコントロールできない場合、喘息症状は吸入コルチコステロイドや}長時間作用型β刺激薬などの標準的な喘息治療で管理されます。^[2]

最適な医療管理にもかかわらず、多くの患者は喘息や慢性の鼻づまりを緩和するために経口ステロイド薬を必要とし続けています。^[21]

フルチカゾンやブデソニドなどの一般的なコルチコステロイドは、AERDの第一選択治療薬としてよく使用されます。これらは、点鼻薬、うがい薬、点鼻薬、ステント、呼気送達システムなど、さまざまな方法で鼻腔および副鼻腔粘膜に局所的に送達できます。全体的な有効性は低～中程度ですが、広く入手可能でコストが低いため、広く使用されている治療オプションとなっています。^{[19] [22]}ステント、スプレー、呼気送達システムは、測定された結果に応じて一般的に最も有益なものの1つですが、送達方法間で副作用に大きな違いは測定されていません。^{[19] [22]}

NSAID 薬の使用を避けても病気の進行を止めることはできません。しかし、治療の選択肢の 1 つは、アスピリンに対する脱感作療法であり、そのような治療を専門とするクリニックや病院で実施されます。^[23]脱感作された患者は、脱感作を維持するために毎日維持量のアスピリンを服用します。症状コントロールのための推奨維持量は、1 日 650 mg から 1300 mg のアスピリンです。^[24]毎日アスピリンを服用している間、患者の生活の質は向上し、鼻の症状は軽減しますが、プラセボと比較して嗅覚は改善されず、経口コルチコステロイドや救急手術の必要性も軽減されません。^{[25] [19]}アスピリンに対する脱感作が済めば、ほとんどの患者は毎日の維持量を継続する限り、他の NSAID 薬を安全に再び服用できます。^[26]

毎日アスピリンを服用する療法では、出血や胃腸の副作用などの有害事象のリスクが比較的高い。心血管系に良い効果をもたらすために毎日81mgのアスピリンを服用する療法でさえ、長期出血のリスクが増加することが示されているため、^[27]維持療法に使用されるアスピリンの用量が著しく高いことは懸念される。^[19]これはAERD患者の研究で裏付けられており、標準治療や生物学的製剤と比較して、アスピリン療法では有害事象の発生率が著しく高い。^[25]

近年市場に登場した様々な新規生物学的モノクローナル抗体薬は、デュピルマブ、メポリズマブ、オマリズマブ、ベンラリズマブなど、AERDの治療に使用されています。^{[28] [29]}治療オプションの中で、生物学的製剤は改善効果の確実性と大きさが最も高いです。しかし、生物学的製剤はコストが高く、全身的な性質があるため、他の治療で症状が十分にコントロールされている患者の中には、生物学的製剤を避けたり、より厳しい処方ガイドラインの対象にならない人もいます。^[19]

生物学的製剤とアスピリンの減感作療法の中で、デュピルマブ（デュピクセント）は、患者にとって重要な6つの異なるアウトカムにおいて最も効果的であることが示されました。^{[29] [25]}デュピルマブとオマリズマブは、AERD患者のアスピリン耐性を高めることが示されていますが、メポリズマブにはこの効果がないようです。^{[30] [31]}デュピルマブがAERDを治療し、アスピリン耐性を回復するメカニズムは完全には解明されていませんが、IL-4αを阻害することで、デュピルマブはPGE ₂の受容体であるEP2の発現を正常レベルまで増加させ、COX機能とPGE ₂産生を正常化すると理論付けられています。 PGE _{2 は}肥満細胞からの炎症性メディエーターの放出を防ぎ、CysLTの産生を減少させる5-LO機能を阻害するため、 PGE ₂産生と活性の低下はAERDにおいて重要な役割を果たしているようです。^{[31] [32]}

ロイコトリエンは、アラキドン酸由来の炎症性メディエーターのファミリーであり、AERDの病態生理に関与するCysLTが含まれています。ジロートンなどのロイコトリエン産生を阻害する薬剤や、モンテルカストやザフィルルカストなどのロイコトリエン受容体を阻害する薬剤は、鼻ポリープの治療に有効であることが証明されています。ただし、鼻腔内コルチコステロイドと併用した場合、追加の利点は限られる可能性があります。^{[20] [33]}大規模な調査では、AERD患者はジロートンがモンテルカストよりも症状のコントロールに効果的であると報告しました。それにもかかわらず、ジロートンはモンテルカストよりも処方が少なく、これはおそらく肝酵素上昇のリスクに関する懸念によるものと思われます。^[34]

鼻茸を除去するには、多くの場合、機能的な内視鏡的副鼻腔手術が必要ですが^[35]、特にアスピリン脱感作が行われていない場合は、通常、再発します。約 90% の患者が手術後 5 年以内に鼻茸の再発を起こし、47% の患者が同じ期間内に再手術を必要としました。^[36]完全な内視鏡的副鼻腔手術の後にアスピリン脱感作を行うと、再手術の必要性が減ることが確認されました。^[37]鼻茸形成の正確な原因は不明ですが、AERD 鼻茸上皮細胞と AERD 非ポリープ鼻粘膜の差次的遺伝子発現解析により、DMRT3 が AERD 患者の鼻茸の発達に潜在的に関与している可能性があることが明らかになりました。さらに、いくつかの遺伝子がダウンレギュレーションされており、AERD ポリープの脱分化現象を示唆しています。^[38]

アラキドン酸カスケードの調節不全がAERDの発症に関係していること、およびアラキドン酸とその下流産物の生成がオメガ3およびオメガ6必須脂肪酸の相互作用と代謝によって影響を受けることから、これら2つの必須脂肪酸を標的とした食事介入が研究されています。

オメガ6脂肪酸が少なくオメガ3脂肪酸が多い食事は、現代の平均的な西洋食とは正反対で、アラキドン酸前駆物質を減らし、エイコサペンタエン酸（EPA）とドコサヘキサエン酸（DHA）を増やすことが示されています。EPAとDHAは、AERDの病因に関係しているロイコトリエン、プロスタグランジン、トロンボキサンを調節する抗炎症化合物の前駆物質です。^[39]初期の研究では、オメガ6の摂取を減らし、オメガ3の摂取を増やすと、尿中のLTE4とプロスタグランジンD2のレベルが低下し、全体的な症状が大幅に改善することが示されています_。 [ 40 _] [ ^{41 ] [42]} AERDの専門家は、この食事を治療オプションとして日常的に推奨しています。^[40]

アスピリンで呼吸器疾患が悪化した人の大多数は、アルコールに対して呼吸器系の反応を経験します。ある研究では、83%がそのような反応を報告しました。反応があった人のうち、75%は副鼻腔反応（鼻水、鼻づまり）、51%は下気道反応（喘鳴、息切れ）でした。^[13]これらの反応の原因に関する現在の理論は、アルコール飲料に含まれるポリフェノールに関連している可能性があるというものです。^[43] 2017年の研究では、アルコールに敏感な患者は赤ワインのカテキンに反応しましたが、レスベラトロールには反応しませんでした。^[44]スチール発酵の白ワインと透明なリキュールは、他のアルコール飲料よりも反応が少ない可能性があることが示唆されています。^[45]アスピリンに対する脱感作は、アルコールに対する反応を軽減することがわかっています。^[46]

アスピリンはサリチル酸塩、具体的にはアセチルサリチル酸であることから、ファインゴールド食などの低サリチル酸塩食がAERD患者に有効かどうかを調べる研究が行われてきました。例えば、30人の患者が6週間低サリチル酸塩食を続ける前向き無作為化試験では、病気の重症度の主観的および客観的スコアの両方で臨床的に有意な減少が示されましたが、かなり厳格な食事療法に従うことの患者にとっての課題が指摘されました。^[47]これらの調査結果にもかかわらず、この病気の専門家は、食事中のサリチル酸塩がAERD症状に寄与しているとは考えていません。^[48]食事中のサリチル酸塩は、AERD反応の原因であるCOX-1酵素を有意に阻害しません。食事中のサリチル酸塩を避けることで利益が得られたことを示す研究における交絡因子の1つは、低サリチル酸塩食にはワインやビールの排除が含まれることです。AERD患者の大多数は、サリチル酸塩含有量とは関係のない理由でワインやビールに反応します。^[13]また、食事療法には強いプラセボ効果も伴います。アスピリンとは対照的に、食事中のサリチル酸塩はアセチル化されていないため、シクロオキシゲナーゼを阻害しません。そのため、低サリチル酸塩食がAERD患者に有益であるという根拠はありません。^[49]

• アスピリン誘発性喘息
• アスピリン不耐性喘息
• NSAID による呼吸器疾患の悪化 (NERD)
• サムターの三徴（マックス・サムターにちなんで名付けられた）
• ロイコトリエン関連過敏症^[50]
• アセチルサリチル酸三量体^[51]
• ヴィダル三徴（ジョルジュ＝フェルナン・ヴィダルにちなんで名付けられた）
• フランシスの三位一体
• アスピリン三徴
• アスピリン誘発性喘息および鼻炎（AIAR）^[52]

アスピリンに対する最初の副作用は、1902年にドイツで報告されたが、これはアスピリンが商業的に導入されてからわずか4年後のことであった。^[53]アスピリン誘発性喘息発作に関する最初の公表された報告は1911年であった。^[54]喘息、アスピリン、鼻茸の関連性に関する最初の報告は、 1922年にジョルジュ・フェルナン・ウィダルらによってなされた。^{[55] 1968年に発表された報告書では、}サムターとビアスがさらに研究を行い、完全な臨床的特徴が明らかにされた。^{[56] [57]}サムターが研究を通じてこの疾患にもたらした認識により、この疾患は「サムターの三徴」と呼ばれるようになったが、今日では、患者がNSAIDを服用しなくても進行する疾患の性質をよりよく反映するため、「アスピリン増悪性呼吸器疾患」という呼び方が好まれている。^{[57] [4]}

• サリチル酸過敏症
• 薬物不耐性
• アルコール誘発性呼吸器反応