Loading article…
| PTGE1 さん | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | PTGER1、EP1、EP1受容体、プロスタグランジンE受容体1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：176802; MGI : 97793;ホモロジーン: 738;ジーンカード: PTGER1; OMA :PTGER1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
プロスタグランジン E 2受容体 1 ( EP 1 ) は、 PTGER1遺伝子によってコードされる42kDa のプロスタグランジン受容体です。EP 1は、EP 1、EP 2、EP 3、EP 4の 4 つの同定された EP 受容体の 1 つで、主にプロスタグランジン E 2 ) (PGE 2 )に結合して細胞応答を媒介しますが、一般的には他の特定のプロスタノイドに対しても親和性と応答性は低くなります (プロスタグランジン受容体を参照)。[5]動物モデル研究では、EP 1 がさまざまな生理学的および病理学的応答に関与していることが示唆されています。ただし、これらの試験動物とヒトの間の EP 1の分布における重要な違いやその他の複雑な問題により、この受容体がヒトの健康と疾患に及ぼす機能を確立することは困難です。[6]
遺伝子
PTGER1遺伝子はヒト染色体19番のp13.12（19p13.12）に位置し、2つのイントロンと3つのエクソンを含み、ロドプシン様受容体ファミリーサブファミリーA14のGタンパク質共役受容体（GPCR）をコードしています（ロドプシン様受容体#サブファミリーA14を参照）。[7]
表現
マウス、ラット、モルモットの研究では、EP 1 メッセンジャーRNAとタンパク質が、腎臓の乳頭集合管、腎臓、肺、胃、視床、背根神経節ニューロン、およびいくつかの中枢神経系部位で発現していることがわかりました。[8]しかし、ヒトにおけるEP 1の発現はより限定されているようで、EP 1受容体は、ヒトの肥満細胞、肺静脈、ケラチノサイト、子宮筋層、および結腸平滑筋で検出されています。[6] [9]
リガンド
活性化リガンド
以下の標準プロスタグランジンは、EP 1に結合して活性化する相対的な効力を持っています: PGE 2 ≥ PGE1 > PGF2alpha > PGD2。受容体結合親和性 解離定数K d (つまり、利用可能な EP 1受容体の 50% に結合するために必要なリガンド濃度) は約 20 nM で、マウス受容体に対する PGE1 の解離定数は 40 nM、ヒト受容体に対する PGE2 の結合定数は 25 nM です。[9] [10]
PGE 2 は複数のプロスタノイド受容体を活性化し、細胞内でオメガ酸化とベータ酸化によって急速に代謝されるため、生体内での半減期が短いため、代謝抵抗性の EP 1選択的活性化剤は EP 1の機能の研究に有用であり、特定の疾患の治療に臨床的に有用である可能性がある。EP 1 を刺激する選択性の高い作動薬は、ONO-D1-OO4 のみが合成され同定されている。この化合物の Ki阻害結合値 (生化学#受容体/リガンド結合親和性を参照) は 150 nM であるのに対し、PGE 2は 25 nM であるため、PGE 2の約 5 倍弱い。[9]
阻害リガンド
SC51322 (K i =13.8 nM)、GW-848687 (K i =8.6 nM)、ONO-8711、SC-19220、SC-51089、および次に引用する参考文献に記載されている他のいくつかの合成化合物は、ヒト疾患の動物モデルの研究に使用されているEP 1の選択的競合的拮抗薬です。カルバシリン、17-フェニルトリノルPGE 1、および他のいくつかの試験された化合物は、二重EP 1 /EP 3拮抗薬です（市販されているプロスタノイド受容体拮抗薬のほとんどは、受容体選択性が低いです）。[9]
細胞活性化のメカニズム
EP 1 は、最初に PGE 2または他の刺激性リガンドに結合すると、 Gq アルファサブユニット(Gαq/11) -G ベータガンマ複合体を含むG タンパク質を動員します。これら 2 つのサブユニットは、次に細胞質 Ca 2+レベルを上昇させるホスホイノシチド 3 キナーゼ経路を刺激し、それによって Ca 2+感受性細胞シグナル経路を制御します。これには、特定のタンパク質キナーゼ Cアイソフォームの活性化を促進するものなどが含まれます。[6]この細胞質 Ca 2+の上昇は筋細胞を収縮させることもできるため、EP 1 は収縮型のプロスタノイド受容体に分類されています。プロテインキナーゼ C の活性化は、活性化された EP 1受容体をリン酸化して脱感作にフィードバックし、それによって脱感作される（相同脱感作を参照）。ただし、他の種類のプロスタノイド受容体および非プロスタノイド受容体も脱感作する可能性がある（異種脱感作を参照）。これらの脱感作は、細胞内でのさらなる EP 1受容体の活性化を制限します。 [6] [10] [11]これらの経路の動員と同時に、リガンド活性化 EP 1 はERK、p38 マイトジェン活性化プロテインキナーゼ、および CREB 経路を刺激し、細胞の機能的応答につながります。[12]
関数
EP 1 を欠損するように遺伝子操作された動物を用いた研究、および EP 1受容体拮抗薬と作動薬を用いた治療を用いた研究により、この受容体がいくつかの機能を果たすことが示されている。1 )ラットでは、中枢神経系に位置する EP1 1受容体による痛覚過敏を媒介しますが、背根神経節ニューロンに位置するE 1による痛覚を抑制します。したがって、PGE 2 は、中枢神経系に投与されると痛覚の増大を引き起こしますが、全身投与されると痛覚を抑制します[要出典]。2 )アゾキシメタン誘発マウスおよびAPC遺伝子ノックアウトマウス では、結腸がんの発症を促進します。3 )糖尿病マウスおよび自然発症高血圧ラットでは、高血圧を促進します。4 )ドーパミン受容体 D1およびドーパミン受容体 D2シグナル伝達の活性化を抑制することにより、マウスのストレス誘発性衝動行動および社会的機能障害を抑制します。5)未分化T細胞リンパ球のTh1細胞表現型への 分化を促進し、げっ歯類における免疫刺激に対するアレルギー反応ではなく炎症反応の発現を促進する可能性がある。ヒト細胞を用いた研究では、EP 1がT細胞に対して同様の機能を果たすことが示されている。6 )げっ歯類の腸粘膜の頂端膜または細胞におけるナトリウム-グルコース輸送タンパク質の発現を低下させる可能性がある。 [6] [12] [13] [14] 7)急性脳損傷の病因に異なる形で関与している可能性がある。EP 1受容体の薬理学的阻害または遺伝子欠損は、虚血性脳卒中[ 15]、[てんかん発作] 、 [16] 、[外科的脳損傷]、[17]、外傷性脳損傷などの神経疾患のげっ歯類モデルにおいて、有益または有害な効果を生み出す。[18]
臨床研究
EP1受容体拮抗薬は、主に痛覚過敏症の治療薬として臨床研究されてきた。SC51332、GW-848687X、ベンゾフラン含有薬など、数多くのEP拮抗薬が開発されており、動物モデルにおいて様々な痛覚過敏症候群の治療に一定の効果が示されている。これまでのところ、ヒトに有効であると報告されたものはない。[9]
参照
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000160951 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000019464 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「Entrez Gene: PTGER1 プロスタグランジン E 受容体 1 (サブタイプ EP1)、42kDa」。
- ^ abcde Woodward DF、Jones RL、Narumiya S (2011年9月)。「国際基礎・臨床薬理学連合。LXXXIII：プロスタノイド受容体の分類、15年間の進歩の最新版」。薬理学レビュー。63 (3): 471–538。doi ：10.1124/ pr.110.003517。PMID 21752876 。
- ^ 「PTGER1 プロスタグランジン E 受容体 1 [Homo sapiens (ヒト)] - 遺伝子 - NCBI」。www.ncbi.nlm.nih.gov。
- ^ Ricciotti E, FitzGerald GA (2011年5月). 「プロスタグランジンと炎症」.動脈硬化、血栓症、血管生物学. 31 (5): 986–1000. doi :10.1161/ATVBAHA.110.207449. PMC 3081099. PMID 21508345 .
- ^ abcde マルコヴィッチ T、ヤコピン Ž、ドレンツ MS、ムリナリチ＝ラシュチャン I (2017 年 1 月)。 「サブタイプ選択的EP受容体モジュレーターの構造的特徴」。今日の創薬。22 (1): 57–71。土井：10.1016/j.drudis.2016.08.003。PMID 27506873。
- ^ ab成宮 聡、杉本 勇、牛首 史（1999年10月） 。 「プロスタノイド受容体： 構造、特性、機能」。生理学レビュー。79 （4）：1193–226。doi ：10.1152/physrev.1999.79.4.1193。PMID 10508233。S2CID 7766467。
- ^ コルベッキ J、バラノフスカ＝ボシアツカ I、グトウスカ I、フルベク D (2014)。 「シクロオキシゲナーゼ経路」。アクタ ビオキミカ ポロニカ。61 (4): 639–49。土井：10.18388/abp.2014_1825。PMID 25343148。
- ^ ab Moreno JJ (2016年12月). 「エイコサノイド受容体：腸管上皮恒常性障害の治療標的」. European Journal of Pharmacology . 796 : 7–19. doi :10.1016/j.ejphar.2016.12.004. PMID 27940058. S2CID 1513449.
- ^松岡 剛、成宮 誠（2008年8 月）。「感染と病気の行動におけるプロスタノイドの役割」。感染と化学療法ジャーナル。14 （4） ： 270–8。doi ： 10.1007 /s10156-008-0622-3。PMID 18709530。S2CID 207058745。
- ^ Matsuoka T, Narumiya S (2007 年 9 月). 「疾患におけるプロスタグランジン受容体シグナル伝達」. TheScientificWorldJournal . 7 : 1329–47. doi : 10.1100 /tsw.2007.182 . PMC 5901339. PMID 17767353.
- ^ Kawano T、Anrather J、Zhou P、Park L、Wang G、Frys KA、Kunz A、Cho S、Orio M、Iadecola C (2006 年 2 月)。 「プロスタグランジン E2 EP1 受容体: COX-2 神経毒性の下流エフェクター」。自然医学。12 (2): 225-9。土井：10.1038/nm1362。PMID 16432513。S2CID 33649705 。
- ^ Fischborn SV、Soerensen J、Potschka H (2010 年 9 月)。「マウスの扁桃体キンドリング モデルにおけるプロスタグランジン E2 EP1 受容体とシクロオキシゲナーゼ 2 の標的化」。てんかん研究。91 ( 1): 57–65。doi : 10.1016 /j.eplepsyres.2010.06.012。PMID 20655707。S2CID 36191106 。
- ^ Khatibi NH、Jadhav V、Matus B、Fathali N、Martin R、Applegate R、Tang J、Zhang JH (2011)。「プロスタグランジン E2 EP1 受容体阻害は、外科的に誘発された脳損傷マウスの神経保護には役立たない」。脳内出血研究。Acta Neurochirurgica Supplementum。Vol. 111。pp. 277–81。doi :10.1007 / 978-3-7091-0693-8_46。ISBN 978-3-7091-0692-1. PMC 3569069 . PMID 21725768.
{{cite book}}:|journal=無視されました (ヘルプ) - ^ Glushakov AV, Fazal JA, Narumiya S, Doré S (2014). 「外傷性脳損傷におけるプロスタグランジンE2 EP1受容体の役割」. PLOS ONE . 9 (11): e113689. Bibcode :2014PLoSO...9k3689G. doi : 10.1371/journal.pone.0113689 . PMC 4245217. PMID 25426930 .
さらに読む
- Coleman RA、Smith WL、Narumiya S (1994 年 6 月)。「国際薬理学連合によるプロスタノイド受容体の分類: 受容体とそのサブタイプの特性、分布、構造」。薬理学レビュー。46 (2): 205–29。PMID 7938166。
- Lee TY、 Watanabe Y (1975年5 月)。 「心電図システムの軸角度の比較に適用される非線形回帰モデル」。日本心臓ジャーナル。16 (3): 243–56。doi : 10.1536/ihj.16.243。PMID 1160156 。
- Duncan AM、Anderson LL、Funk CD、Abramovitz M、Adam M (1995 年 2 月)。「ヒトプロスタノイド受容体遺伝子ファミリーの染色体局在」。Genomics . 25 ( 3): 740–2. doi :10.1016/0888-7543(95)80022-E. PMID 7759114。
- Funk CD、Furci L、FitzGerald GA、Grygorczyk R、Rochette C、Bayne MA、Abramovitz M、Adam M、Metters KM (1993 年 12 月)。「ヒトプロスタグランジン E 受容体 EP1 サブタイプの cDNA のクローニングと発現」。The Journal of Biological Chemistry。268 ( 35): 26767–72。doi : 10.1016 /S0021-9258(19)74379-8。PMID 8253813。
- Kurihara Y, Endo H, Kondo H (2001 年 1 月)。「ラットのアジュバント関節炎滑膜細胞におけるプロスタグランジン E 受容体の EP3 サブタイプを介した IL-6 の誘導」。 炎症研究。50 (1): 1–5。doi : 10.1007 /s000110050716。PMID 11235015。S2CID 21908528 。
- Kyveris A、Maruscak E、Senchyna M (2002 年 3 月)。「ヒト眼組織からの RNA 分離の最適化と RT - PCR を使用したプロスタノイド受容体 mRNA 発現の分析」。Molecular Vision。8 : 51–8。PMID 11951086 。
- Matsuoka Y, Furuyashiki T, Bito H, Ushikubi F, Tanaka Y, Kobayashi T, Muro S, Satoh N, Kayahara T, Higashi M, Mizoguchi A, Shichi H, Fukuda Y, Nakao K, Narumiya S (2003 年 4 月). 「プロスタグランジン E 受容体 EP1 および EP3 サブタイプ欠損マウスにおける細菌エンドトキシンに対する副腎皮質刺激ホルモン応答の低下」米国科学アカデミー紀要. 100 (7): 4132–7. Bibcode :2003PNAS..100.4132M. doi : 10.1073/pnas.0633341100 . PMC 153060. PMID 12642666 .
- Richards JA、 Brueggemeier RW (2003 年 6 月)。「プロスタグランジン E2 は、 2つの異なる受容体サブタイプを介して 、ヒト脂肪間質細胞におけるアロマターゼ活性と発現を制御します」。臨床内分泌学および代謝学ジャーナル。88 (6): 2810–6。doi : 10.1210/jc.2002-021475。PMID 12788892。
- 北村 孝文、伊藤 正之、野田 孝文、谷 健一、小林 正治、丸山 孝文、小林 健一、大内田 聡文、杉村 孝文、若林 健一 (2003 年 7 月)。「大腸腺腫性ポリポーシス遺伝子ノックアウトマウスにおけるプロスタグランジン E 受容体サブタイプ EP1 およびサブタイプ EP4 拮抗薬の腸腫瘍形成に対する併用効果」。Cancer Science。94 ( 7 ) : 618–21。doi :10.1111 / j.1349-7006.2003.tb01492.x。PMC 11160211。PMID 12841871。S2CID 9202306。
- Moreland RB、Kim N、Nehra A、Goldstein I 、 Traish A (2003 年 10 月)。「ヒト陰茎海綿体における機能的プロスタグランジン E (EP) 受容体」。International Journal of Impotence Research。15 ( 5): 362–8。doi : 10.1038 /sj.ijir.3901042。PMID 14562138。S2CID 5845483。
- Su JL、Shih JY、Yen ML、Jeng YM、Chang CC、Hsieh CY、Wei LH、Yang PC、Kuo ML (2004 年 1 月)。「シクロオキシゲナーゼ 2 は EP1 および HER-2/Neu 依存性血管内皮増殖因子 C の上方制御を誘導する: 肺腺癌におけるリンパ管新生の新たなメカニズム」。Cancer Research。64 ( 2 ) : 554–64。doi : 10.1158 /0008-5472.CAN-03-1301。PMID 14744769。S2CID 8510719。
- Wu T、Wu H、Wang J 、 Wang J (2011 年 3 月) 。 「出血性脳におけるシクロオキシゲナーゼとプロスタグランジン E 合成酵素の発現と細胞内局在」。Journal of Neuroinflammation。8 :22。doi : 10.1186 / 1742-2094-8-22。PMC 3062590。PMID 21385433。
- Nicola C、Timoshenko AV、Dixon SJ、Lala PK、Chakraborty C (2005 年 8 月)。「EP1 受容体を介した妊娠第 1 期のヒト絨毛外栄養膜の移動: 細胞内カルシウムとカルパインの役割」。臨床 内分泌学および代謝学ジャーナル。90 (8): 4736–46。doi : 10.1210/jc.2005-0413。PMID 15886234。
- Durrenberger PF、Facer P、Casula MA、Yiangou Y、Gray RA、Chessell IP、Day NC、Collins SD、Bingham S、Wilson AW、Elliot D、Birch R、Anand P (2006 年 1 月)。「損傷したヒト神経および神経損傷のラットモデルにおけるプロスタノイド受容体 EP1 および Cox-2: 経時的研究」。BMC Neurology。6 : 1。doi : 10.1186 / 1471-2377-6-1。PMC 1361784。PMID 16393343。
- Zhao X、Wu T、Chang CF、Wu H、Han X、Li Q、Gao Y、Li Q、Hou Z、Maruyama T、Zhang J、Wang J (2015 年 5 月)。「マウスの脳内出血後のプロスタグランジン E2 受容体 EP1 の毒性役割」。脳、 行動、免疫。46 :293–310。doi :10.1016/j.bbi.2015.02.011。PMC 4422065。PMID 25697396。
- McGraw DW、Mihlbachler KA、Schwarb MR、Rahman FF、Small KM、Almoosa KF、Liggett SB (2006 年 5 月)。「気道平滑筋プロスタグランジン EP1 受容体は、ユニークなヘテロ二量体複合体内でベータ 2 アドレナリン受容体を直接調節する」。The Journal of Clinical Investigation。116 ( 5 ): 1400–9。doi :10.1172/JCI25840。PMC 1451203。PMID 16670773。
- 堀田 秀、黒田 栄、蜂須賀 剛、樫村 正、山下 宇 (2007 年 7 月)。「白血病抑制因子によるプロスタグランジン E2 産生の誘導は、妊娠第 1 期絨毛外栄養芽細胞株 HTR-8/SVneo の移動を促進する」。 ヒト生殖22 ( 7 ): 1801–9。doi : 10.1093/humrep/dem125。PMID 17525067。
外部リンク
- 「プロスタノイド受容体：EP1」。受容体およびイオンチャネルのIUPHARデータベース。国際基礎・臨床薬理学連合。2016年3月3日にオリジナルからアーカイブ。2008年12月9日に取得。