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| PTGER2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 別名 | PTGER2、EP2、プロスタグランジンE2受容体、プロスタグランジンE受容体2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 176804 ; MGI : 97794 ;ホモロジーン: 739 ;ジーンカード: PTGER2 ; OMA : PTGER2 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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プロスタグランジンE2受容体2 （ EP2とも呼ばれる）は、ヒト遺伝子PTGER2によってコードされるプロスタグランジンE2（PGE2 ）のプロスタグランジン受容体です。これは、EP1、EP3、EP4という他の4つの同定されたEP受容体の1つであり、 PGE2と結合して細胞応答を媒介し、また、親和性と応答性は低いものの、他の特定のプロスタノイドとも結合します（プロスタグランジン受容体を参照）。[ 5 ] EPは、さまざまな生理的および病理的応答に関与しています。[ 6 ]
PTGER2遺伝子はヒト染色体14番のp22.1（すなわち14q22.1）に位置し、2つのイントロンと3つのエクソンを含み、ロドプシン様受容体ファミリーのサブファミリーA14に属するGタンパク質共役受容体（GPCR）をコードしている（ロドプシン様受容体#サブファミリーA14を参照）。[ 7 ]
EP 2はヒトに広く分布しています。そのタンパク質は、ヒトの小腸、肺、腎臓の動脈および細動脈の中膜、胸腺、子宮、脳の大脳皮質、脳の線条体、脳の海馬、角膜上皮、角膜毛細血管、子宮筋細胞、好酸球、眼の強膜、関節軟骨、陰茎海綿体、および気道平滑筋細胞で発現しています。そのmRNAは、歯肉線維芽細胞、単球由来樹状細胞、大動脈、陰茎海綿体、関節軟骨、気道平滑筋、および気道上皮細胞で発現しています。ラットでは、受容体タンパク質および/またはmRNAは、肺、脾臓、腸、皮膚、腎臓、肝臓、長骨、そして脳および中枢神経系の他の部分にかなり広範囲に存在することが確認されている。[ 8 ] [ 9 ]
ブレオマイシン誘発性肺線維症マウスおよび特発性肺線維症ヒトの肺線維芽細胞におけるEP 2の発現は大幅に低下している。いずれの場合も、この発現低下は、これらの線維芽細胞のPTGER2遺伝子転写開始部位の上流420塩基対に位置するCpGジヌクレオチド部位の過剰メチル化と関連していた。これは、EP 2の発現がこのメチル化によって制御されていることを示唆している。[ 10 ]
以下の標準プロスタグランジンは、EP 2に結合して活性化する相対的な有効性が次のようになります: PGE 2 > PGF2α >= PGI2 > PGD2。[ 8 ]受容体結合親和性解離定数K d (すなわち、利用可能な EP 1受容体の 50% に結合するために必要なリガンド濃度) は、ヒト受容体ではPGE2 で約 13 nM、PGE1で約 10 nM、マウス受容体ではPGE 2で約 12 nM です。 [ 11 ] [ 12 ] PGE 2は複数のプロスタノイド受容体を活性化し、細胞内でのω 酸化およびβ 酸化による急速な代謝により、生体内での半減期が短いため、代謝耐性のある EP 2選択的活性化剤は、この受容体の機能の研究に有用であり、特定の疾患の治療に臨床的に有用である可能性があります。ブタプロスト遊離酸やONO-AE1-259-01など、そのようなアゴニストはいくつかあり、それぞれK i阻害結合値（生化学#受容体/リガンド結合親和性を参照）が32および1.8 NMであるため、それぞれPGE 2よりも約2.5倍弱く、7倍強力である。[ 12 ]
PF-04418948 (K i =16 nM)、TG4-155 (K i =9.9 nM)、TG8-4、およびTG6-129は、ヒト疾患の動物モデルでの研究に使用されてきたEP 2の選択的競合拮抗薬である。このような研究に使用された以前のEP 2受容体拮抗薬の多くは、受容体選択性が低く、例えば他のEP受容体を阻害していた。[ 12 ]
EP 2は、活性化されると特定の種類の平滑筋を弛緩させる能力に基づいて、弛緩型プロスタノイド受容体に分類されます(プロスタグランジン受容体を参照)。最初に PGE 2またはその他のアゴニストに結合すると、Gs α サブユニット(すなわち Gα s ) - G β-γ 複合体(すなわち G βγ )を含むG タンパク質を動員します。Gα s - G βγ複合体は、Gα sおよび G βγサブユニットに解離し、これらが細胞シグナル伝達経路を調節します。特に、Gα s はアデニル酸シクラーゼを刺激して細胞内cAMPレベルを上昇させ、PKAを活性化します。PKA は、転写因子CREBなどのさまざまなタイプのシグナル伝達分子を活性化し、細胞の種類に応じてさまざまなタイプの機能的応答を引き起こします。[ 6 ] [ 13 ] EP2は、a)細胞遊走反応および炎症性サイトカインやインターロイキン産生を含む自然免疫応答を調節するGSK-3経路、 b)細胞間接着を調節するだけでなく、 Wntシグナル伝達経路を活性化し、ひいては細胞遊走と増殖を調節する遺伝子の転写を刺激するβ-カテニン経路も活性化する。 [ 6 ]これらの多くの点で、EP2の作用は別のタイプの弛緩性プロスタノイド受容体であるEP4の作用に似ているが、 Gαq - Gβγ複合体を含むGタンパク質を動員する収縮性プロスタノイド受容体であるEP1およびEP3受容体とは異なる。EP2はまた、相同脱感作を起こさないという点で、他のすべてのプロスタグランジン受容体とは異なる。つまり、アゴニストによる活性化後、他のプロスタグランジン受容体（およびほとんどのタイプのGタンパク質共役型受容体）はすぐに脱感作され、多くの場合内在化され、内在化されているかどうかにかかわらず、Gタンパク質標的を活性化できなくなります。この効果により、アゴニストが細胞を刺激できる期間と範囲が制限されます。EP 2は脱感作されないため、他のプロスタグランジン受容体よりも長期間、より遅い時点で機能することができ、したがって、細胞および組織応答のより遅延した慢性段階に寄与する可能性があります。[ 10 ]
EP2受容体を欠損するように遺伝子操作された動物を用いた研究、および動物やヒトの組織におけるEP2受容体拮抗薬と作動薬の作用を調べた研究を合わせると、この受容体は様々な機能を果たしていることが示唆される。
PGE2は、げっ歯類、ネコ、アカゲザル、ヒトの目に局所的に投与すると、少なくとも部分的にはEP2を介して作用し、眼の主要な房水流出経路であるぶどう膜経路を通じた房水の排出増加を刺激することにより眼圧を低下させる。[ 14 ]
機能的な Pgter2 遺伝子を欠損するように遺伝子操作された雌マウスは、排卵がわずかに減少し、受精能力がより著しく低下する。研究によると、この受精障害は、卵母細胞を取り囲む卵丘細胞クラスターを刺激する EP 2機能の喪失を反映しており、 a)精子を卵母細胞に誘導する化学誘引物質として機能するCCL7ケモカインを形成し、 b)精子が卵母細胞に侵入できるようにする細胞外マトリックスを分解する。これらのデータから、EP2 受容体拮抗薬は女性の避妊薬として適切な候補となる可能性がある。[ 15 ]
EP 2の活性化は、 B細胞の免疫グロブリンクラススイッチ、Tリンパ球CD4−CD8−細胞のCD4+CD8+細胞への成熟、および抗原提示細胞、特に樹状細胞の機能の調節に寄与します。EPは、実験的に誘発された特定のタイプの関節および足の炎症のげっ歯類モデルにおける炎症の発症、およびエンドトキシンの神経毒性作用に寄与します。しかし、EP 2の活性化は、炎症促進細胞（例えば、さまざまな組織の好中球、単球、マクロファージ、樹状細胞、NK細胞、TH1細胞、TH2細胞、線維芽細胞、および中枢神経系のミクログリア細胞）に対して抗炎症作用も有します。これらの作用は、NMDA受容体関連神経毒性やブレオマイシン誘発性肺線維症のげっ歯類モデルなどの特定の形態の炎症を抑制します。[ 6 ] [ 16 ] EP2活性化は肺胞マクロファージによる病原体の貪食と殺傷も阻害します。これらの効果は抗炎症作用を発揮する可能性がありますが、これらの病原体に対する宿主防御を低下させます。[ 10 ]
EP 2の活性化はアレルギー性炎症反応にも影響を及ぼします。アレルギー性メディエーターであるヒスタミンによって収縮した気道を拡張し（気管支拡張）、免疫グロブリン Eで活性化された肥満細胞がヒスタミンやロイコトリエン（LTC4、LTD4、LTE4など）を放出するのを阻害します。これらはすべて気管支収縮作用やその他のアレルギー促進作用を持ちます。また、アレルギー促進性好酸球のアポトーシス、走化性、アレルギー促進性顆粒内容物の放出を阻害し、ヒト血液単核細胞からのアレルギー促進性サイトカインであるインターロイキン 5、インターロイキン 4、インターロイキン 13の放出を減少させます。[ 17 ] [ 18 ]
EP 2受容体欠損マウスは、軽度の収縮期および/または全身性高血圧を発症し、高塩分食によって悪化する。これらの影響は、EP 2の血管拡張作用および/または尿中塩分排泄増加能力の喪失によるものと考えられている。[ 6 ] [ 19 ] [ 20 ]
EP 2欠損マウスは、骨芽細胞が破骨細胞形成を刺激する能力を失うため、破骨細胞（骨組織を分解する細胞）の生成が障害される。これらのマウスは、野生型動物と比較して骨が弱くなっている。EP 2選択的アゴニストを動物に局所的または全身的に投与すると、局所的または全身的な骨形成が刺激され、骨量が増加し、動物モデルにおける骨折やその他の骨欠損の治癒が促進される。[ 21 ]
EP 2欠損マウスは酸化ストレスとベータアミロイド形成の減少を示します。この受容体の活性化は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、および脳卒中のモデルにおいて神経保護効果も示し、その阻害はてんかん発作を減少させます。PNAS の論文によると、EP2 シグナル伝達はマウスモデルにおいてニューロンを介して脳卒中損傷を増加させる可能性もあります。[ 22 ]末梢神経系および中枢神経系の神経細胞または神経膠細胞上のEP 2受容体は、マウスにおいて炎症、筋肉の伸展、温度、および物理的刺激によって引き起こされる痛みの知覚を促進するように作用します (アロディニアを参照)。[ 9 ] [ 16 ] 2021 年の研究では、骨髄系細胞のEP2 シグナル伝達の阻害がマウスの脳老化の炎症要素を逆転または予防できることが分かりました。[ 23 ] [ 24 ]
EP 2受容体は腫瘍促進因子として作用する可能性がある。EP 2遺伝子ノックアウトマウスは、発がん物質に曝露された後の肺がん、乳がん、皮膚がん、および結腸がんが少ない。腺腫性ポリポーシス大腸菌変異を有するマウスでこの遺伝子をノックアウトすると、動物が発症する前がん性腸ポリープのサイズと数も減少する。これらの効果は一般的に、EP 2を介した血管内皮増殖因子の産生およびそれによる腫瘍血管新生の喪失、内皮細胞の運動性および生存の調節、形質転換増殖因子-βの抗細胞増殖活性の阻害、および最近では宿主の抗腫瘍免疫応答の調節に起因すると考えられている。[ 25 ]
上記のように前臨床研究では、EP 2は、喘息や鼻炎などのアレルギー疾患、特にアスピリン誘発性呼吸器疾患(AERD) [ 17 ] 、緑内障[ 14 ] 、神経系のさまざまな疾患[ 9 ] 、骨折、骨粗鬆症、その他の骨の異常 [ 21 ]、肺線維症 [ 16 ]、腺腫性ポリポーシス大腸菌変異から生じるものを含む大腸がんなどの特定の悪性疾患[ 25 ]、および塩感受性高血圧[ 20 ]を含む特定のヒト疾患の治療および/または予防の標的となる可能性があることが示されています。この受容体は避妊の標的となることも示唆されています。 [ 15 ]しかしながら、現在までに、ヒトにおける EP 2拮抗薬または作動薬の有益な効果の可能性を判断するためのトランスレーショナル研究はほとんど行われていません。 EP2受容体だけでなく他のプロスタグランジン受容体にも作用する以下の薬剤は、臨床で使用されている。
以下の薬剤は、示された症状に対する高選択的EP 2アゴニストとして開発中であるか、開発候補として提案されている。 [ 12 ]
PTGER2 の3' 非翻訳領域にある一塩基多型(SNP) バリアント rs17197 [ 26 ]は、日本人男性集団における本態性高血圧症の発症率増加と関連付けられています。スペイン人集団における SNP バリアント rs1254598 [ 27 ] 、日本人集団における転写活性が低下した PTGER2 の調節領域のSTAT結合コンセンサス配列にある SNP バリアント uS5、および韓国人集団における 2 つの PTGER2 SNP バリアント (-616C>G および -166G>A) は、アスピリン誘発性喘息の発症率増加と関連付けられています。[ 28 ]
