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DNA メチル化は、 DNA分子にメチル基が追加される生物学的プロセスです。メチル化は、DNA セグメントの活性を、配列を変えずに変えることができます。遺伝子プロモーターに位置する場合、DNA メチル化は通常、遺伝子転写を抑制する働きをします。哺乳類では、DNA メチル化は正常な発達に不可欠であり、ゲノム刷り込み、X 染色体の不活性化、転移因子の抑制、老化、発癌など、いくつかの重要なプロセスに関連しています。
2016年現在、天然の酵素によるDNAメチル化が起こる2つの核酸塩基が発見されています。アデニンとシトシンです。修飾された塩基はN6-メチルアデニン[1]、 5-メチルシトシン[2]、N4-メチルシトシン[3]です。
シトシンのメチル化は真核生物と原核生物の両方に広く見られますが、シトシンDNAのメチル化率は種によって大きく異なります。シロイヌナズナでは14%のシトシンがメチル化されており、粘菌では4%～8% 、[4]、ハツカネズミでは7.6% 、大腸菌では2.3% 、ショウジョウバエでは0.03%です。また、細胞性粘菌ではメチル化はほとんど検出されません。[5] [6]また、線虫[7]やサッカロミセス・セレビシエやS.ポンベ（ N. crassaは除く）などの真菌では、メチル化はほとんど存在しません（0.0002～0.0003%）。[8] [9] : 3699 アデニンのメチル化は細菌、植物、そして最近では哺乳類のDNAでも観察されているが、[10] [11]あまり注目されていない。
シトシンのメチル化による5-メチルシトシンの形成は、 DNA 塩基チミンのメチル基があるピリミジン環の同じ 5 番目の位置で起こります。同じ位置にあることが、メチル基を持たない類似の RNA 塩基ウラシルとチミンを区別するものです。5-メチルシトシンは自然に脱アミノ化され、チミンに変換されます。これにより、T:G の不一致が生じます。次に、修復機構がこれを元の C:G ペアに戻します。あるいは、G を A に置き換えて、元の C:G ペアを T:A ペアに変え、実質的に塩基を変更して突然変異を導入します。チミンは DNA 塩基であるため、この誤って組み込まれた塩基は DNA 複製中に修正されません。不一致が修復されずに細胞が細胞周期に入ると、T を運ぶ鎖は娘細胞の 1 つで A によって補完され、突然変異が永続的になります。 DNAではチミンのみ、 RNAではウラシルのみというほぼ普遍的な使用は、シトシンの自発的な脱アミノ化によって生成されたウラシルの除去を容易にするためのエラー制御メカニズムとして進化した可能性がある。[12] DNAメチル化と現代のDNAメチルトランスフェラーゼの多くは、初期の世界の原始的なRNAメチル化活性から進化したと考えられており、いくつかの証拠によって裏付けられている。[13]
植物や他の生物では、DNAメチル化はCG（またはCpG）、CHG、CHH（HはA、T、Cに対応）の3つの異なる配列コンテキストで見られます。しかし、哺乳類では、DNAメチル化はほぼ独占的にCpGジヌクレオチドで見られ、両方の鎖のシトシンが通常メチル化されています。ただし、非CpGメチル化は胚性幹細胞で観察され、[14] [15] [16]神経発達でも示唆されています。[17]さらに、非CpGメチル化は造血前駆細胞でも観察されており、主にCpApC配列コンテキストで発生しました。[18]
DNAメチル化の保存された機能
脊椎動物のDNAメチル化の状況は、他の生物と比較して非常に特殊です。哺乳類では、体細胞中のCpGジヌクレオチドの約75％がメチル化されており、[19] DNAメチル化は、特定の場所から特に排除する必要があるデフォルトの状態として現れます。[16] [20]対照的に、ほとんどの植物、無脊椎動物、真菌、または原生生物のゲノムは、特定のゲノム要素のみがターゲットとなる「モザイク」メチル化パターンを示し、メチル化ドメインと非メチル化ドメインが交互に現れるのが特徴です。[21] [22]
哺乳類ゲノムにおける CpG のメチル化が高いと、自然発生的な突然変異の頻度が増加するため、進化上のコストがかかります。シトシンではアミノ基の喪失が高頻度に発生し、メチル化に応じてさまざまな結果をもたらします。メチル化された C 残基は、時間の経過とともに自然に脱アミノ化して T 残基を形成します。そのため、CpG ジヌクレオチドは着実に脱アミノ化して TpG ジヌクレオチドになります。これは、ヒトゲノムにおける CpG ジヌクレオチドの過小表現によって証明されています (予想される頻度の 21% のみで発生します)。[23] (一方、メチル化されていない C 残基の自然発生的な脱アミノ化により U 残基が発生しますが、この変化は細胞によってすぐに認識され修復されます。)
CpGアイランド
哺乳類では、この全体的な CpG 枯渇の唯一の例外は、CpG アイランドと呼ばれる GC および CpG に富む配列の特定のカテゴリにあり、これらは一般にメチル化されていないため、予想される CpG 含有量が保持されています。[24] CpG アイランドは通常、次の領域として定義されます。1) 長さが 200bp を超える、2) G+C 含有量が 50% を超える、3) 観測された CpG と予想される CpG の比率が 0.6 を超える。ただし、他の定義が使用される場合もあります。[25]反復配列を除くと、ヒトゲノムには約 25,000 の CpG アイランドがあり、そのうち 75% は 850bp 未満の長さです。[23]これらは主要な調節単位で、CpG アイランドの約 50% は遺伝子プロモーター領域に位置し、他の 25% は遺伝子本体にあり、多くの場合、代替プロモーターとして機能します。逆に、ヒト遺伝子の約60～70%はプロモーター領域にCpGアイランドを持っています。[26] [27] CpGアイランドの大部分は恒常的にメチル化されておらず、H3K4メチル化などの許容性クロマチン修飾に富んでいます。体細胞組織では、CpGアイランドのわずか10%がメチル化されており、その大部分は遺伝子間領域と遺伝子内領域に位置しています。[要出典]
CpG密集プロモーターの抑制
DNA メチル化は、おそらく非常に初期の真核生物の祖先にある程度存在していた。分析されたほぼすべての生物において、プロモーター領域のメチル化は遺伝子発現と負の相関関係にある。[21] [28]活発に転写される遺伝子の CpG 密度の高いプロモーターはメチル化されないが、逆に、転写がサイレントな遺伝子は必ずしもメチル化されたプロモーターを持っているわけではない。マウスとヒトでは、約 60～70% の遺伝子がプロモーター領域に CpG アイランドを持ち、これらの CpG アイランドのほとんどは、分化細胞と未分化細胞の両方において、遺伝子の転写活性とは無関係にメチル化されないままである。[29] [30]注目すべきことに、CpG アイランドの DNA メチル化は転写抑制と明確に関連しているが、CG の少ないプロモーターにおける DNA メチル化の機能は不明のままである。ただし、機能的に関連している可能性があるという証拠はほとんどない。[31]
DNA メチル化は、2 つの方法で遺伝子の転写に影響を与える可能性があります。まず、DNA 自体のメチル化によって、転写タンパク質が遺伝子に結合するのが物理的に妨げられる可能性があります[32] 。次に、おそらくより重要な点として、メチル化された DNA は、メチル CpG 結合ドメインタンパク質 (MBD) と呼ばれるタンパク質によって結合される可能性があります。次に、 MBDタンパク質は、ヒストン脱アセチル化酵素や、ヒストンを修飾できるその他のクロマチン リモデリングタンパク質などの追加のタンパク質を遺伝子座にリクルートし、ヘテロクロマチンと呼ばれるコンパクトで不活性なクロマチンを形成します。DNA メチル化とクロマチン構造のこの関係は非常に重要です。特に、メチル CpG 結合タンパク質 2 (MeCP2) の喪失はレット症候群に関係していることが示されており、メチル CpG 結合ドメイン タンパク質 2 (MBD2) は「がん」における過剰メチル化遺伝子の転写サイレンシングを媒介します。[引用が必要]
転移因子の抑制
DNAメチル化は、少なくともCpGが密集した環境では、強力な転写抑制因子である。タンパク質コード遺伝子の転写抑制は、ほぼすべての組織で永久にサイレントにする必要がある非常に特定のクラスの遺伝子に本質的に限定されているようだ。DNAメチル化は遺伝子調節の微調整に必要な柔軟性はないが、その安定性は転移因子の永久的なサイレンシングを保証するのに最適である。[33]トランスポゾン制御は、動物、植物、および複数の原生生物に共有されているDNAメチル化の最も古い機能の1つである。[34] DNAメチル化はまさにこの目的のために進化したとさえ示唆されている。[35]
ゲノム拡張
転移因子のDNAメチル化はゲノム拡大と関連していることが知られている。しかし、ゲノム拡大の進化的要因は不明である。ゲノムの大きさとCpGの間には明確な相関関係があり、転移因子のDNAメチル化がDNA質量の顕著な増加につながったことを示唆している。[36]
高度に転写された遺伝子の遺伝子本体のメチル化
トランスポゾンサイレンシングよりもさらに保存されていると思われる機能が、遺伝子発現と正の相関関係にある。DNAメチル化が存在するほぼすべての種において、DNAメチル化は特に転写頻度の高い遺伝子本体に多くみられる。[21] [28]遺伝子本体のメチル化の機能は十分に解明されていない。一連の証拠から、これがスプライシングを制御し[37]、遺伝子内転写単位（潜在性プロモーターまたは転移因子）の活性を抑制する可能性があることが示唆されている。[38]遺伝子本体のメチル化は、H3K36メチル化と密接に関連していると思われる。酵母および哺乳類では、H3K36メチル化は転写頻度の高い遺伝子本体に多くみられる。少なくとも酵母では、H3K36me3はヒストン脱アセチル化酵素などの酵素をリクルートしてクロマチンを凝縮し、潜在性開始部位の活性化を防ぐ。[39]哺乳類では、DNMT3aとDNMT3bのPWWPドメインがH3K36me3に結合し、2つの酵素が活発に転写されている遺伝子の本体にリクルートされる。[要出典]
哺乳類では
胚発生中
哺乳類では、世代間で DNA のメチル化パターンが大部分消去され、その後再構築される。親から受け継いだメチル化のほとんどは配偶子形成中に消去され、その後初期胚発生中に消去され、そのたびに脱メチル化と再メチル化が起こる。初期胚発生における脱メチル化は、着床前期に 2 段階で起こる。最初は接合子で、次に桑実胚と胞胚の最初の数回の胚複製周期で起こる。その後、胚の着床段階でメチル化の波が起こり、CpG アイランドはメチル化から保護される。その結果、全体的な抑制が起こり、すべての細胞でハウスキーピング遺伝子が発現するようになる。着床後段階では、メチル化パターンは段階および組織に特異的であり、個々の細胞タイプを定義する変化が長期間にわたって安定して持続する。[40]ラットの胚発生中の四肢芽に関する研究は、発生中のDNAメチル化の動的な性質をさらに明らかにした。この文脈では、さまざまな発生段階や培養条件にわたって全体的なDNAメチル化の変動が観察され、器官形成中のメチル化の複雑な制御とそれが再生医療戦略に及ぼす潜在的な影響が強調された。[41]
DNAメチル化は転写サイレンシングにそれ自体は必要ではないが、それでも転写を確実に不活性化する「ロックされた」状態を表すと考えられている。特に、DNAメチル化は、ゲノム刷り込みとX染色体不活性化の文脈において、モノアレルサイレンシングの維持に重要であると思われる。[42] [43]これらの場合、発現アレルとサイレントアレルはメチル化状態によって異なり、DNAメチル化の喪失は、体細胞における刷り込みの喪失とXistの再発現をもたらす。胚発生中、生殖細胞で特異的に発現する多くの遺伝子という重要な例外を除いて、メチル化状態が変化する遺伝子はほとんどない。[44] DNAメチル化は、分化細胞では絶対に必要であると思われる。なぜなら、3つの有効なDNAメチルトランスフェラーゼのいずれかがノックアウトされると、胚または出産後の致死につながるからである。対照的に、DNA メチル化は、胚盤胞の内部細胞塊、始原生殖細胞、胚性幹細胞などの未分化細胞種では不要です。DNA メチル化は限られた数の遺伝子のみを直接制御すると考えられるため、DNA メチル化の欠如が分化細胞の死をどの程度正確に引き起こすのかは未解決の問題です。
ゲノム刷り込み現象により、母親と父親のゲノムは異なるマークが付けられ、生殖細胞系列を通過するたびに適切に再プログラムされなければならない。そのため、配偶子形成の際には、始原生殖細胞は、伝達する親の性別に基づいて、元々の両親由来の DNA メチル化パターンを消去し、再構築する必要がある。受精後、父親と母親のゲノムは再び脱メチル化され、再メチル化される（刷り込み遺伝子に関連する異なるメチル化領域を除く）。この再プログラムは、新しく形成された胚の全能性と、獲得したエピジェネティックな変化の消去に必要であると考えられる。[45]
癌の場合
がんなどの多くの疾患プロセスでは、遺伝子プロモーターのCpGアイランドが異常な高メチル化を獲得し、その結果、細胞分裂後に娘細胞に受け継がれる転写サイレンシングが発生します。 [46] DNAメチル化の変化は、がん発生の重要な要素として認識されています。一般に、低メチル化はより早期に発生し、染色体の不安定性やインプリンティングの喪失に関連していますが、高メチル化はプロモーターと関連しており、遺伝子（がん遺伝子抑制因子）サイレンシングに続発して発生する可能性がありますが、エピジェネティック療法のターゲットになる可能性があります。[47]発達の文脈では、DNAメチル化パターンの動的変化も重要な意味を持ちます。たとえば、ラットの肢芽では、メチル化状態の変化が軟骨形成のさまざまな段階に関連しており、DNAメチル化と特定の発達プロセスの進行との間に潜在的な関連があることを示唆しています。[41]
全体的な低メチル化は、さまざまなメカニズムを通じて癌の発生と進行にも関与していることが示唆されています。[48]典型的には、腫瘍抑制遺伝子の高メチル化と癌遺伝子の低メチル化がみられます。[49]
一般的に、がんの進行に伴い、数百の遺伝子がサイレンシングまたは活性化されます。がんにおける一部の遺伝子のサイレンシングは突然変異によって起こりますが、発がん性遺伝子のサイレンシングの大部分は DNA メチル化の変化の結果です (がんにおける DNA メチル化を参照)。がんにおけるサイレンシングを引き起こす DNA メチル化は、通常、タンパク質コード遺伝子のプロモーターに存在するCpG アイランドの複数のCpG 部位で発生します。 [出典が必要]
マイクロRNAの発現の変化は、がんの進行に伴って多くの遺伝子を不活性化または活性化します（がんにおけるマイクロRNAを参照）。マイクロRNAの発現の変化は、マイクロRNAの転写を制御するプロモーター内のCpGアイランドのCpG部位の過剰/低メチル化によって起こります。
DNA修復遺伝子のプロモーター領域のCpGアイランドのメチル化によるサイレンシングは、がんの進行において特に重要であると考えられる（がんにおけるDNA修復遺伝子のメチル化を参照）。[要出典]
動脈硬化症の場合
DNAメチル化などのエピジェネティック修飾は、動脈硬化症を含む心血管疾患に関係していると考えられています。動脈硬化症の動物モデルでは、血管組織だけでなく単核血球などの血液細胞も、遺伝子特異的な高メチル化領域を伴う全体的な低メチル化を示します。DNAメチル化多型は、病変が観察される前に存在するため、動脈硬化症の早期バイオマーカーとして使用でき、早期検出とリスク予防のツールとなる可能性があります。[50]
DNAメチル化多型の標的となる細胞型のうち2つは、全体的に低メチル化を起こす単球とリンパ球である。この全体的な低メチル化の背後にある提案されているメカニズムの1つは、心血管疾患の既知の危険因子である高ホモシステイン血症を引き起こすホモシステインレベルの上昇である。血漿中のホモシステインレベルが高いとDNAメチルトランスフェラーゼが阻害され、低メチル化を引き起こす。DNAの低メチル化は、平滑筋細胞の増殖を変化させ、内皮細胞の機能不全を引き起こし、炎症性メディエーターを増加させる遺伝子に影響を及ぼし、これらはすべてアテローム性動脈硬化性病変の形成に重要である。[51]ホモシステインレベルの高値は、エストロゲン受容体α（ERα）遺伝子のプロモーター領域にあるCpGアイランドの過剰メチル化をもたらし、そのダウンレギュレーションを引き起こす。[52] ERαは、成長抑制因子としての作用によりアテローム性動脈硬化を防ぎ、平滑筋細胞を静止状態に維持する。[53] ERαプロモーターの過剰メチル化により、内膜平滑筋細胞が過剰に増殖し、動脈硬化性病変の発症に寄与する。[54]
アテローム性動脈硬化症でメチル化状態が変化する別の遺伝子は、モノカルボキシレートトランスポーター（MCT3）であり、これは血管平滑筋細胞を含む多くの細胞型から乳酸やその他のケトン体を輸送するタンパク質を生成する。アテローム性動脈硬化症患者では、エクソン2のCpGアイランドのメチル化が増加し、MCT3タンパク質の発現が低下する。MCT3のダウンレギュレーションは乳酸輸送を阻害し、平滑筋細胞の増殖を大幅に増加させ、これがさらにアテローム性動脈硬化病変に寄与する。脱メチル化剤デシタビン（5-アザ-2-デオキシシチジン）を使用した体外実験では、エクソン2のCpGアイランドのすべての過剰メチル化部位が治療後に脱メチル化されたため、用量依存的にMCT3発現を誘導することが示された。これは、これまでヒトでの研究は行われていないが、アテローム性動脈硬化症を治療するための新しい治療薬となる可能性がある。[55]
心不全の場合
上述のアテローム性動脈硬化症に加えて、心不全のヒトでは特定のエピジェネティックな変化が確認されています。これは疾患の病因によって異なる場合があります。たとえば、虚血性心不全では、DNAメチル化の変化が遺伝子発現の変化と関連付けられており、心臓代謝の変化に関連する遺伝子発現を誘導する可能性があります。[56]これらのメカニズムがどれほど一般的であるかを確認するには、心不全のその他の形態（糖尿病性心筋症など）や合併症（肥満など）を調査する必要があります。最も顕著なのは、心不全のヒトでは、DNAメチル化のこれらの変化が人種や社会経済的地位と関連しており、これが遺伝子発現の変化にさらに影響を及ぼし、[57]個人の心不全の治療方法にも影響を与える可能性があることです。
老化において
ヒトや他の哺乳類では、DNAのメチル化レベルを利用して組織や細胞タイプの年齢を正確に推定することができ、正確なエピジェネティック時計を形成することができる。[58]
双子の子供を対象とした縦断的研究では、5歳から10歳の間に、遺伝的影響ではなく環境の影響によりメチル化パターンに相違が見られた。[59]加齢とともにDNAメチル化は全体的に失われる。[49]
新生児、26歳、103歳のCD4 + T細胞の完全なDNAメチロームを解析した研究では、メチル化の喪失が年齢に比例していることが観察されました。 [60]新生児と比較して、100歳以上のDNAで観察された低メチル化CpGは、すべてのゲノムコンパートメント（プロモーター、遺伝子間、イントロン、エクソン領域）をカバーしていました。[60]しかし、エストロゲン受容体、p16、インスリン様成長因子2、[49] ELOVL2 [61]およびFHL2 [62]の遺伝子を含むいくつかの遺伝子は、加齢とともに過剰メチル化されます。
運動中
高強度の運動は骨格筋のDNAメチル化を減少させることが示されています。[63] PGC-1αとPDK4のプロモーターメチル化は高強度の運動後すぐに減少しましたが、PPAR-γのメチル化は運動後3時間まで減少しませんでした。[63]同時に、以前は運動不足だった中年男性が6か月間運動したところ、脂肪組織のメチル化が増加しました。[64]ある研究では、非ヒスパニック系では身体活動が増えると白血球のゲノムDNAメチル化が全体的に増加する可能性があることが示されました。 [65]
B細胞の分化において
全ゲノム亜硫酸水素塩シーケンシング（WGBS）を用いてB細胞の分化サイクルに沿ってメチロームを調べた研究では、最も初期の段階から最も分化した段階まで低メチル化があることが示された。最も大きなメチル化の違いは、胚中心B細胞と記憶B細胞の段階の間である。さらに、この研究では、B細胞腫瘍と長寿命B細胞の間にDNAメチル化シグネチャの類似性があることが示された。[18]
脳内
2 件のレビューでは、脳ニューロンの DNA メチル化の変化が学習と記憶に重要であるという証拠がまとめられています。[66] [67]マウスやラットなどの動物における文脈的恐怖条件付け(連合学習の一形態) は迅速で、記憶の形成に極めて強力です。 [68]マウス[69]とラット[70]の文脈的恐怖条件付けでは、1～24 時間以内に、海馬ニューロンの遺伝子の数千個の DNA シトシンのメチル化が変化します。文脈的恐怖条件付けの 24 時間後、ラットの海馬ニューロンの遺伝子の 9.2% が差別的にメチル化されています。[70]マウスでは、[69]条件付けの 4 週間後に調べたところ、海馬のメチル化と脱メチル化が元のナイーブな状態にリセットされていました。海馬は記憶の形成に必要ですが、記憶はそこに保存されません。このようなマウスでは、文脈的恐怖条件付けの4週間後、記憶維持中に皮質ニューロンで大幅なCpGメチル化と脱メチル化の差異が発生し、前帯状皮質には1,223個の差異メチル化遺伝子がありました。[69]記憶確立中の海馬における新しいDNAメチル化と新しいDNA脱メチル化を導くメカニズムは、2022年にまとめられました。 [71]そのレビューでは、新しいメチル化パターンがメッセンジャーRNA発現 の新しいパターンを生み出すメカニズムも示されました。これらの新しいメッセンジャーRNAは、メッセンジャーRNP粒子（ニューロン顆粒）によってニューロンのシナプスに輸送され、そこでタンパク質に翻訳される可能性があります。 [71]ニューロンDNAメチル化と脱メチル化の活発な変化は、学習と記憶形成におけるシナプススケーリングとグルタミン酸受容体の輸送 のコントローラーとして機能しているようです。[66]
DNAメチルトランスフェラーゼ（哺乳類）
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哺乳類細胞では、DNAメチル化は主にCpGジヌクレオチドのC5位で起こり、維持メチル化とデノボメチル化という2つの一般的な酵素活性によって行われます。[72]
維持メチル化活性は、細胞 DNA 複製サイクルのたびに DNA メチル化を維持するために必要です。DNAメチルトランスフェラーゼ(DNMT) がなければ、複製機構自体がメチル化されていない娘鎖を生成し、時間が経つにつれて受動的な脱メチル化につながります。DNMT1 は、DNA 複製中に DNA メチル化パターンを娘鎖にコピーする役割を担う、提案されている維持メチルトランスフェラーゼです。DNMT1 の両方のコピーが削除されたマウス モデルは、哺乳類細胞での発生に DNMT1 活性が必要であるため、約 9 日で胚致死になります。[引用が必要]
DNMT3a と DNMT3b は、発生初期に DNA メチル化パターンを設定するde novoメチルトランスフェラーゼであると考えられています。DNMT3L は、他の DNMT3 と相同性があるが触媒活性を持たないタンパク質です。代わりに、DNMT3L は、DNA に結合する能力を高め、その活性を刺激することでde novoメチルトランスフェラーゼを支援します。マウスとラットには、DNMT3C と呼ばれる 3 番目の機能的なde novoメチルトランスフェラーゼ酵素があり、これは、ネズミ科のげっ歯類の共通祖先におけるタンデム重複によってDnmt3bのパラログとして進化しました。DNMT3C は、初期の精子形成中に転移因子のプロモーターのメチル化を触媒します。この活性は、精子のエピジェネティックな抑制と男性の生殖能力に不可欠であることが示されています。[73] [74] DNMT3Cを持たない他の哺乳類（ヒトなど）が生殖細胞系列の転移因子のde novoメチル化にDNMT3BまたはDNMT3Aに依存しているかどうかはまだ不明である。最後に、 DNMT2（TRDMT1）はDNAメチルトランスフェラーゼホモログとして同定されており、すべてのDNAメチルトランスフェラーゼに共通する10の配列モチーフをすべて含んでいる。しかし、DNMT2（TRDMT1）はDNAをメチル化せず、代わりにアスパラギン酸転移RNAのアンチコドンループのシトシン38をメチル化する。[75]
多くの腫瘍抑制遺伝子は発癌の過程で DNA メチル化によってサイレンシングされるため、DNMT を阻害することでこれらの遺伝子を再発現させる試みがなされてきた。5-アザ-2'-デオキシシチジン (デシタビン) はヌクレオシド類似体であり、DNA 上の共有結合複合体に DNMT を捕捉して触媒の β 脱離段階を阻害し、酵素の分解を促進することで DNMT を阻害する。しかし、デシタビンが活性化するには細胞のゲノムに組み込まれる必要があり、細胞が死なない場合は娘細胞に変異を引き起こす可能性がある。さらに、デシタビンは骨髄に対して毒性があるため、治療域のサイズが制限される。これらの落とし穴から、DNMT のmRNA を分解して翻訳を妨げることで DNMT を標的とするアンチセンス RNA 療法が開発されている。しかし、DNMT1 のみを標的とすることが、DNA メチル化によってサイレンシングされた腫瘍抑制遺伝子を再活性化するのに十分であるかどうかは現在のところ不明です。[引用が必要]
植物では
モデル植物であるシロイヌナズナにおける DNA メチル化の理解は大きく進歩しました。植物の DNA メチル化は哺乳類とは異なります。哺乳類の DNA メチル化は主にCpG 部位のシトシンヌクレオチドで起こりますが、植物ではシトシンは CpG、CpHpG、CpHpH 部位でメチル化される可能性があり、ここで H はグアニン以外のヌクレオチドを表します。[76]全体的に、シロイヌナズナのDNA は高度にメチル化されており、質量分析ではシトシンの 14% が修飾されると推定されました。[9] : 要約 その後、亜硫酸水素塩シーケンスデータから、シロイヌナズナのCG 部位の約 25% がメチル化されていると推定されましたが、これらのレベルはシロイヌナズナの系統の地理的位置によって異なります(北部の植物は南部の系統よりもメチル化が高度です)。[77]
主なアラビドプシスDNA メチルトランスフェラーゼ酵素は、メチル基を DNA に転移し、共有結合させるもので、DRM2、MET1、および CMT3 です。DRM2 および MET1 タンパク質は、それぞれ哺乳類のメチルトランスフェラーゼ DNMT3 および DNMT1 と高い相同性を持っていますが、CMT3 タンパク質は植物界に特有です。現在、DNA メチルトランスフェラーゼには 2 つのクラスがあります。1) DNA に新しいメチル化マークを作成するde novoクラスまたは酵素、2) DNA の親鎖のメチル化マークを認識し、DNA 複製後に娘鎖に新しいメチル化を転移するメンテナンス クラスです。DRM2 は、de novo DNA メチルトランスフェラーゼとして関与していることが示唆されている唯一の酵素です。DRM2 は、MET1 および CMT3 とともに、DNA 複製を通じてメチル化マークの維持に関与していることも示されています。[78]他のDNAメチルトランスフェラーゼは植物で発現しているが、その機能は知られていない（クロマチンデータベースを参照）。
ゲノム全体のDNAメチル化レベルは植物種によって大きく異なり、シロイヌナズナのシトシンは他の植物よりもメチル化密度が低い傾向があります。たとえば、Beta vulgarisではCpGシトシンの約92.5%がメチル化されています。[79]メチル化のパターンはシトシン配列のコンテキストによっても異なります。一般的に、CpGメチル化はCHGおよびCHHメチル化よりも高く、CpGメチル化は活性遺伝子と転移因子の両方に見られますが、CHGおよびCHHは通常、サイレンシングされた転移因子に追いやられています。[80] [76]
細胞がどのようにしてde novo DNA メチル化の位置を決定するかは明らかではないが、多くの（すべてではないが）位置でRNA 誘導 DNA メチル化（RdDM）が関与していることを示唆する証拠がある。RdDM では、ゲノム DNA テンプレートから特定の RNA 転写産物が生成され、この RNA は二本鎖 RNA 分子と呼ばれる二次構造を形成する。[81]二本鎖 RNA は、低分子干渉 RNA（siRNA）またはマイクロ RNA（miRNA）経路のいずれかを介して、RNA を生成した元のゲノム位置の de novo DNA メチル化を誘導する。[81]この種のメカニズムは、 RNA ウイルスやトランスポゾンに対する細胞防御に重要であると考えられている。どちらも、宿主ゲノムに変異を引き起こす可能性のある二本鎖 RNA を形成することが多い。ゲノム上の位置をメチル化することで、まだ十分に解明されていないメカニズムによって、それらは遮断され、細胞内で活性でなくなり、ゲノムを変異原性の影響から保護します。最近、DNAのメチル化が木本植物の組織片からの胚形成培養の形成の主な決定要因であり、植物の体細胞胚形成に対する成熟組織片の反応が悪いことを説明する主なメカニズムであると考えられていることが説明されました（Isah 2016）。[引用が必要]
昆虫では
昆虫の多様な目は、ハエではほとんど検出されないレベルから、蝶では低レベル、カメムシや一部のゴキブリではより高いレベル（ Blattella asahinaiの全CG部位の最大14％）まで、さまざまなDNAメチル化パターンを示しています。[82]
機能的なDNAメチル化はミツバチで発見されている。[83] [84] DNAメチル化マークは主に遺伝子本体にあり、DNAメチル化の機能に関する現在の見解は選択的スプライシングによる遺伝子制御である[85]
キイロショウジョウバエのDNAメチル化レベルは、ほぼ検出不可能です。[86]キイロショウジョウバエDNAに適用された感度の高い方法は、総シトシンの0.1〜0.3％の範囲のレベルを示唆しています。[87] 2014年の研究では、ショウジョウバエの低レベルのメチル化は「特定の短いモチーフで現れ、DNMT2の活性とは無関係である」ことがわかりました。[88]さらに、高感度の質量分析法[89]により、現在では、ショウジョウバエの胚発生の最も初期の段階で、低い（0.07％）が有意なレベルのアデニンメチル化が存在することが実証されています。
菌類では
多くの菌類はシトシンのメチル化レベルが低い（0.1～0.5%）が、他の菌類ではゲノムの5%がメチル化されている。[90]この値は種間および同じ種の分離株間で異なるようである。[91]また、DNAメチル化が菌類における遺伝子発現の状態特異的制御に関与している可能性があるという証拠もある。[要出典]しかし、超高感度質量分析法を用いた250アトモルの検出限界では、サッカロミセス・セレビシエやシゾサッカロミセス・ポンベなどの単細胞酵母種ではDNAメチル化は確認されなかった。これは、酵母がこのDNA修飾を持たないことを示している。[9] : 要約
ビール酵母（サッカロミセス）、分裂酵母（シゾサッカロミセス）、およびアスペルギルス・フラバス[92]には検出可能なDNAメチル化がないが、モデル糸状菌であるニューロスポラ・クラッサにはよく特徴付けられたメチル化システムがある。[93]ニューロスポラでは複数の遺伝子がメチル化を制御しており、DNAメチルトランスフェラーゼdim-2の変異はすべてのDNAメチル化を排除するが、成長や有性生殖には影響しない。ニューロスポラのゲノムには反復DNAがほとんどないが、メチル化の半分はトランスポゾンレリックやセントロメアDNAを含む反復DNAで起こる。DNAメチラーゼ欠損の遺伝的背景で他の重要な現象を評価できるため、ニューロスポラはDNAメチル化を研究するための重要なシステムとなっている。[要出典]
他の真核生物では
DNAメチル化は、ディクチオステリウム・ディスコイデウム[94]ではほとんど見られず、シトシンの約0.006％で起こっているようです。[6]対照的に、DNAメチル化はフィザルム・ポリセファラム[95]で広く分布しており、5-メチルシトシンは総シトシンの8％を占めています[4]
細菌では
アデニンまたはシトシンのメチル化は、多くの細菌の制限修飾システムによって媒介され、特定の DNA 配列がゲノム全体で定期的にメチル化されます。[97]メチラーゼは、特定の配列を認識し、その配列内またはその近くの塩基の 1 つをメチル化する酵素です。細胞に導入された外来 DNA (この方法でメチル化されていない) は、配列特異的制限酵素によって分解され、切断されます。細菌のゲノム DNA は、これらの制限酵素によって認識されません。ネイティブ DNA のメチル化は、一種の原始的な免疫システムとして機能し、細菌がバクテリオファージによる感染から身を守ることを可能にします。[要出典]
大腸菌 DNA アデニン メチルトランスフェラーゼ(Dam) は、制限/修飾システムに属していない約 32 kDa の酵素です。大腸菌Dam のターゲット認識配列は GATC です。メチル化はこの配列のアデニンの N6 位置 (G meATC) で発生します。この部位の両側にある 3 つの塩基対も、DNA と Dam の結合に影響します。Dam は、ミスマッチ修復、DNA 複製のタイミング、遺伝子発現など、細菌のプロセスでいくつかの重要な役割を果たします。DNA 複製の結果、大腸菌ゲノムの GATC 部位の状態は、完全メチル化からヘミメチル化に変わります。これは、新しい DNA 鎖に導入されたアデニンがメチル化されていないためです。再メチル化は 2 ～ 4 秒以内に発生し、その間に新しい鎖の複製エラーが修復されます。メチル化、またはその欠如は、細胞の修復装置がテンプレート鎖と新生鎖を区別できるようにするマーカーです。細菌の Dam 活性を変化させると、自然突然変異率が上昇することがわかっています。他の特定の DNA 修復酵素も欠いている dam 変異体では細菌の生存能力が低下しており、DNA 修復における Dam の役割に関するさらなる証拠となっています。
ヘミメチル化状態を長期間維持する DNA 領域の 1 つは、GATC サイトが豊富に存在する複製起点です。これは、DNA 複製のタイミングを決める細菌のメカニズムの中心です。SeqA は複製起点に結合して隔離し、メチル化を防止します。ヘミメチル化された複製起点は不活性であるため、このメカニズムにより DNA 複製は細胞周期ごとに 1 回に制限されます。
特定の遺伝子、例えばE. coliにおける線毛発現をコードする遺伝子の発現は、遺伝子オペロンのプロモーター領域にある GATC 部位のメチル化によって制御される。 DNA 複製直後の細胞環境条件によって、 Dam がプロモーター領域に近い領域または遠い領域のメチル化をブロックするかどうかが決まる。 メチル化パターンが作成されると、線毛遺伝子の転写は、DNA が再び複製されるまでオンまたはオフの位置にロックされる。E. coliでは、これらの線毛オペロンが尿路感染症の毒性において重要な役割を果たしている。 Dam の阻害剤が抗生物質として機能する可能性があるという 提案がなされている[提案者: ] 。
一方、DNAシトシンメチラーゼはCCAGGおよびCCTGG部位を標的とし、C5位のシトシンをメチル化します（C meC(A/T) GG）。もう1つのメチラーゼ酵素であるEcoKIは、AAC(N 6 )GTGCおよびGCAC(N 6 )GTT配列のアデニンのメチル化を引き起こします。
クロストリディオイデス・ディフィシルでは、標的モチーフCAAAAAでのDNAメチル化が、病気の伝染における重要なステップである胞子形成だけでなく、細胞の長さ、バイオフィルムの形成、宿主のコロニー形成にも影響を与えることが示されました。[98]
分子クローニング
分子生物学者が使用する株のほとんどは大腸菌K-12の派生株であり、DamとDcmの両方を持っていますが、dam-/dcm-（どちらのメチラーゼも活性がない）の株も市販されています。実際、dam+/dcm+株から抽出したDNAをdam-/dcm-株に形質転換することで、メチル化を解除することができます。これにより、メチル化に敏感な制限酵素によって認識されない配列を消化するのに役立ちます。[99] [100]
制限酵素 DpnIは5'-GmeATC-3' 部位を認識し、メチル化された DNA を消化します。非常に短いモチーフであるため、偶然に配列中に頻繁に出現し、研究者にとっての主な用途はPCR後のテンプレート DNA を分解することです(PCR 産物はメチル化されていません。反応にメチラーゼが存在しないためです)。同様に、市販の制限酵素の中には、同族の制限部位のメチル化に敏感なものもあり、前述のように、切断を可能にするために dam-/dcm- 株を通した DNA に使用する必要があります。[引用が必要]
検出
DNAメチル化は、現在科学研究で使用されている以下のアッセイによって検出できます。[101]
- 質量分析は、 DNA メチル化を検出するための非常に感度が高く信頼性の高い分析方法です。ただし、一般的に MS はメチル化の配列コンテキストに関する情報を提供しないため、この DNA 修飾の機能の研究には限界があります。
- メチル化特異的PCR（MSP）は、亜硫酸水素ナトリウムとDNAの化学反応に基づいており、CpGジヌクレオチドのメチル化されていないシトシンをウラシルまたはUpGに変換し、その後に従来のPCRを行います。[102]しかし、メチル化されたシトシンはこのプロセスでは変換されず、プライマーは対象のCpG部位と重なるように設計されているため、メチル化状態をメチル化または非メチル化として判定することができます。
- 全ゲノム亜硫酸水素塩シーケンシング（ BS-Seq とも呼ばれる）は、DNA メチル化のハイスループットゲノムワイド解析です。これは、前述のゲノム DNA の亜硫酸水素ナトリウム変換に基づいており、その後、次世代シーケンシング プラットフォームで配列決定されます。得られた配列は、参照ゲノムに再アラインメントされ、メチル化されていないシトシンがウラシルに変換された結果生じるミスマッチに基づいて、CpG ジヌクレオチドのメチル化状態が判定されます。
- 酵素メチルseq（EM-seq）は亜硫酸水素塩シーケンシングと同様の働きをしますが、シーケンシング前にAPOBECとTET2という酵素を使用して、メチル化されていないシトシンをウラシルに脱アミノ化します。EM-seqライブラリは亜硫酸水素塩処理ライブラリよりもDNA損傷を受けにくいです。[103]
- RRBS としても知られる、 Reduced Representation Bisulfite Sequencing には、いくつかの実用的なプロトコルがあります。最初の RRBS プロトコルは RRBS と呼ばれ、メチロームの約 10% を対象としており、参照ゲノムが必要です。その後、ゲノムのより小さな部分をシーケンスし、サンプルの多重化をより高度にできるプロトコルが登場しました。EpiGBS は、Illumina シーケンスの 1 レーンで 96 サンプルを多重化できる最初のプロトコルであり、参照ゲノムは不要になりました。Watson および Crick の読み取りからの de novo 参照構築により、SNP と SMP の集団スクリーニングが同時に可能になりました。
- HELPアッセイは、制限酵素のメチル化 CpG DNA サイトと非メチル化 CpG DNA サイトを認識して切断する能力の違いに基づいています。
- GLAD-PCR アッセイは、メチル化された DNA のみを加水分解する部位特異的メチル指向性 DNA エンドヌクレアーゼという新しいタイプの酵素に基づいています。
- 市販の抗体が MeCP2 などの DNA メチル化関連タンパク質に結合する能力に基づいたChIP-on-chipアッセイ。
- 制限ランドマークゲノムスキャンは、制限酵素によるメチル化 CpG サイトと非メチル化 CpG サイトの識別に基づく複雑で現在ではほとんど使用されていないアッセイです。このアッセイは概念的には HELP アッセイに似ています。
- メチル化 DNA 免疫沈降法(MeDIP) は、クロマチン免疫沈降法に類似しており、DNA マイクロアレイ(MeDIP-chip) やDNA シーケンシング(MeDIP-seq)などの DNA 検出方法に入力するためのメチル化 DNA 断片を分離するために使用されます。
- 亜硫酸水素塩処理した DNA のピロシークエンシング。これは、通常のフォワードプライマーとビオチン化リバースプライマーによって作成されたアンプリコンのシークエンシングで、選択した遺伝子を PCR します。次に、ピロシークエンサーは、DNA を変性させ、ユーザーが指定したシーケンスに従って一度に 1 つのヌクレオチドをミックスに追加してサンプルを分析します。不一致がある場合は、それが記録され、不一致が存在する DNA の割合が示されます。これにより、ユーザーは CpG アイランドあたりのメチル化の割合を知ることができます。
- DNAアデニンメチルトランスフェラーゼ活性の分子ブレークライトアッセイ - 蛍光体と消光剤で標識されたオリゴヌクレオチド内の完全にメチル化された（アデニンメチル化）GATC部位に対する制限酵素DpnIの特異性に依存するアッセイ。アデニンメチルトランスフェラーゼはオリゴヌクレオチドをメチル化し、DpnIの基質にします。DpnIによるオリゴヌクレオチドの切断は蛍光の増加を引き起こします。[104] [105]
- メチル高感度サザンブロッティングは、HELP アッセイに似ていますが、制限消化を使用して遺伝子固有のメチル化の違いを調べるためにサザンブロッティング技術を使用します。この技術は、プローブの結合部位付近の局所的なメチル化を評価するために使用されます。
- メチルCpG結合タンパク質（MBP）とメチル結合ドメイン（MBD）のみを含む融合タンパク質は、天然DNAをメチル化画分と非メチル化画分に分離するために使用されます。個々のCpGアイランドのメチル化率は、各画分中のターゲットの量を定量化することで決定できます。[要出典]アブスクリプションベースの検出により、FFPE組織で非常に高感度な検出を実現できます。
- 高解像度融解分析（HRMまたはHRMA）は、PCR後の分析技術です。標的DNAは亜硫酸ナトリウムで処理され、メチル化されていないシトシンを化学的にウラシルに変換し、メチル化されたシトシンは保存されます。次に、メチル化されたテンプレートとメチル化されていないテンプレートの両方を増幅するように設計されたプライマーを使用してPCR増幅が行われます。この増幅後、高度にメチル化されたDNA配列には、メチル化されていないテンプレートと比較してより多くのCpGサイトが含まれるため、定量的なメチル化検出に使用できる異なる融解温度が得られます。[106] [107]
- 古代DNAメチル化再構築は、古代DNAサンプルから高解像度のDNAメチル化を再構築する方法です。この方法は、古代DNAで発生する自然な分解プロセスに基づいています。時間の経過とともに、メチル化されたシトシンはチミンに分解され、メチル化されていないシトシンはウラシルに分解されます。この分解信号の非対称性を利用して、ネアンデルタール人とデニソワ人の完全なメチル化マップを再構築しました。[108] 2019年9月、研究者はDNAメチル化データから形態学的特徴を推測する新しい方法を発表しました。著者らは、ダウンレギュレーションされた遺伝子を、遺伝子の1つまたは2つのコピーが乱れた単一遺伝子疾患の表現型にリンクすることで、DNAメチル化マップから直接解剖学的特徴を再構築する際に約85％の精度を実現できることを示しました。[109]
- メチル化感受性一塩基プライマー伸長アッセイ（msSNuPE）は、検出対象となるヌクレオチドの5'末端を直線状にアニーリングする内部プライマーを使用する。[110]
- イルミナメチル化アッセイは、アレイハイブリダイゼーションを使用して遺伝子座特異的DNAメチル化を測定する。亜硫酸水素塩処理されたDNAは、「ビーズチップ」上のプローブとハイブリダイズされる。標識プローブによる単一塩基の塩基伸長は、標的部位のメチル化状態を決定するために使用される。[111] 2016年には、ヒトゲノム全体の85万以上のメチル化部位を調べることができるInfinium MethylationEPICビーズチップがリリースされた。[112]
差次的メチル化領域 (DMR)
異なるメチル化領域は、複数のサンプル（組織、細胞、個人など）間でメチル化状態が異なるゲノム領域であり、遺伝子転写調節に関与する機能領域である可能性があると考えられています。複数の組織間のDMR（T-DMR）の識別は、人間の組織間のエピジェネティックな違いの包括的な調査を提供します。[113]たとえば、特定の組織に固有のこれらのメチル化領域により、個人は精液と膣液などの組織タイプを区別できます。 Leeらによる最新の研究では、DACT1とUSP49がT-DMRを調べることで精液を明確に識別しました。[114] T-DMRの使用は、犯罪現場で見つかったさまざまな体液の識別に有効であることが証明されています。法医学分野の研究者は現在、法医学DNA分析のマーカーとして使用する遺伝子の新しいT-DMRを探しています。がんサンプルと正常サンプル間のDMR（C-DMR）は、がんの異常なメチル化を示しています。[115] DNAメチル化が細胞の分化と増殖に関連していることはよく知られています。[116]多くのDMRは、発達段階（D-DMR）[117]と再プログラムされた進行段階（R-DMR）で発見されています。[118]さらに、特定の個人の加齢とともに全体的なDNAメチル化が縦断的に変化する個体内DMR（Intra-DMR）があります。[119]また、複数の個人間でメチル化パターンが異なる個体間DMR（Inter-DMR）もあります。[120]
QDMR（定量的メチル化差異領域）は、シャノンエントロピーを適用して、ゲノム全体のメチル化プロファイルからメチル化の差異を定量化し、DMRを識別する定量的アプローチです。[121] QDMRはプラットフォームフリーで種フリーであるため、さまざまなメチル化データに適用できます。このアプローチは、エピジェネティック制御に関与する機能領域をハイスループットで識別するための効果的なツールを提供します。QDMRは、複数のサンプルにわたるメチル化の差異の定量化とDMRの識別に効果的なツールとして使用できます。[122]
遺伝子セット解析（別名パスウェイ解析、通常はDAVID、GoSeq、GSEAなどのツールで実施）は、ハイスループットメチル化データ（MeDIP-seq、MeDIP-ChIP、HELP-seqなど）に適用すると大きな偏りが生じることが示されており、そのため、さまざまな研究で発達や分化に関連する遺伝子の過剰メチル化が誤って報告されています。これは、サンプルラベルの順列を使用するか、各遺伝子を標的とするCpGプローブ/CpGサイトの数の差を制御する統計モデルを使用することで修正できることが示唆されています。[123]
DNAメチル化マーク
DNA メチル化マーク (組織、細胞型、個体などの特定の生物学的状態における特定のメチル化パターンを持つゲノム領域) は、遺伝子転写制御に関与する可能性のある機能領域と見なされています。さまざまなヒト細胞型が同じゲノムを持っている可能性がありますが、これらの細胞は異なるメチロームを持っています。細胞型間のメチル化マークの体系的な識別と特徴付けは、細胞運命決定の複雑な制御ネットワークを理解するために重要です。 Hongbo Liu らは、42 のヒト組織/細胞にわたる全ゲノム亜硫酸水素塩シーケンス メチロームを統合する SMART と呼ばれるエントロピーベースのフレームワークを提案し、757,887 のゲノム セグメントを特定しました。[124]セグメントの約 75% は、すべての細胞型で均一なメチル化を示しました。残りの 25% のセグメントから、統計的アプローチを使用して、少数の細胞型で特異的に低メチル化/高メチル化されている細胞型固有の低メチル化/高メチル化マークを特定し、ヒトのメチル化マークのアトラスを発表しました。さらに分析を進めると、細胞タイプ特異的な低メチル化マークが、細胞タイプ特異的な方法でH3K27acおよび転写因子結合部位を通じて濃縮されていることが明らかになりました。特に、細胞タイプ特異的な低メチル化マークは、細胞アイデンティティ遺伝子の発現を促進する細胞タイプ特異的なスーパーエンハンサーと関連していることが観察されました。このフレームワークは、ヒトゲノムの補完的かつ機能的な注釈を提供し、細胞タイプ特異的な低メチル化の重要な特徴と機能の解明に役立ちます。[引用が必要]
エントロピーベースの特定メチル化分析およびレポートツール「SMART」は、多数のDNAメチロームを統合して細胞タイプ固有のメチル化マークを新たに識別することに重点を置いています。最新バージョンのSMARTは、ゲノムセグメンテーションによる差次的メチル化領域（DMR）の新たな識別、事前定義された関心領域からのDMRの識別、差次的メチル化CpGサイトの識別という3つの主な機能に重点を置いています。[125]
体液の識別と検出
DNAメチル化により、1回の分析で複数の組織を分析できるほか、抽出したDNAを使用して少量の体液を特定することもできます。通常、DNAメチル化の2つのアプローチは、メチル化感受性制限酵素を使用するか、亜硫酸水素ナトリウムで処理することです。[126]メチル化感受性制限酵素は、CpGがメチル化されたときに認識部位である、1つのリン酸基で区切られた特定のCpG、シトシン、グアニンを切断することによって機能します。対照的に、メチル化されていないシトシンはウラシルに変換され、その過程でメチル化されたシトシンはメチル化されたままになります。特に、メチル化プロファイルは、体液が犯罪現場にいつ、どのように残されたかについての洞察を提供し、体液の種類を特定し、加害者のおおよその年齢、性別、表現型の特徴を推定することができます。[127]研究は、DNAメチル化に使用できるさまざまなマーカーを示しています。アッセイに使用するマーカーを決定することは、体液の識別の最初のステップの 1 つです。一般に、マーカーは、実施された以前の研究を調べることによって選択されます。選択された識別マーカーは、1 つのタイプの細胞に対して陽性の結果を示す必要があります。DNA メチル化を実施する際に焦点を当てる染色体の 1 つの部分は、組織固有の差次的メチル化領域 (T-DMR) です。T-DMR のメチル化の程度は、体液によって異なります。[127]研究チームは、2 つのマーカー システムを開発しました。最初のマーカーはターゲット体液でのみメチル化され、2 番目のマーカーは残りの体液でメチル化されます。[110]たとえば、体液内で静脈血マーカー A がメチル化されておらず、静脈血マーカー B がメチル化されている場合、静脈血のみが存在することを示します。対照的に、ある液体中の静脈血マーカー A がメチル化され、静脈血マーカー B がメチル化されていない場合、静脈血は液体の混合物であることを示します。DNA メチル化マーカーの例としては、Mens1 (月経血)、Spei1 (唾液)、Sperm2 (精液) などがあります。
DNA メチル化は、体液の識別と検出において比較的優れた感度を提供します。ある研究では、10 ナノグラムのサンプルで良好な結果が得られました。[128] DNA メチル化は、「オンまたはオフ」の信号を出すマーカーを使用するため、混合サンプルの識別に優れています。DNA メチル化は外部条件の影響を受けないわけではありません。DNA メチル化技術を使用した劣化状態であっても、マーカーは十分に安定しているため、劣化サンプルと対照サンプルの間には顕著な違いがあります。具体的には、ある研究では、長期間にわたってメチル化パターンに顕著な変化がないことがわかりました。[127]
遊離DNAやその他の体液中のDNAメチル化の検出は、最近、液体生検の主なアプローチの1つになっています。[129]特に、組織特異的および疾患特異的なパターンの識別により、癌などの疾患の非侵襲的な検出とモニタリングが可能になります。[130]液体生検に対する厳密なゲノムアプローチと比較すると、DNAメチル化プロファイリングは、より多くの差次的メチル化CpGサイトと差次的メチル化領域（DMRS）を提供し、潜在的に感度を高めます。 DNAメチル化に基づくシグナルデコンボリューションアルゴリズムは、細胞外DNAにうまく適用されており、原発不明癌、同種移植拒絶、ホルモン療法に対する抵抗性の癌の起源組織を特定できます。[131]
計算予測
DNAメチル化は、洗練されたアルゴリズムと方法を用いた計算モデルによっても検出できます。計算モデルは、染色体全体にわたるDNAメチル化のグローバルプロファイリングを容易にし、多くの場合、このようなモデルは生物学的アッセイよりも高速で安価に実行できます。このような最新の計算モデルには、 Bhasinら[132]、Bockら[ 133 ]、Zhengら[134] 、 [135]があります。これらの方法は、生物学的アッセイと組み合わせることで、DNAメチル化分析を大幅に容易にします。
参照
- 5-ヒドロキシメチルシトシン
- 5-メチルシトシン
- 7-メチルグアノシン
- 植物メチル化遺伝子であるDNAメチル化I（DDM1）の減少
- 脱メチル化剤
- メチル化の異なる領域
- DNAの脱メチル化
- DNAメチル化の再プログラミング
- エピジェネティクス、DNAメチル化が重要な要因である
- エピジェネティック クロック、DNA メチル化に基づいて年齢を計算する方法
- エピゲノム
- ゲノム
- ゲノムインプリンティング、DNAメチル化に依存する対立遺伝子の遺伝的抑制
- UCSCゲノムブラウザでホストされているMethBase DNAメチル化データベース
- MethDB DNAメチル化データベース
- N 6 -メチルアデノシン
- タンパク質のメチル化
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外部リンク
ウィキメディア・コモンズには、 DNAメチル化に関連するメディアがあります。
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- ENCODE スレッド エクスプローラー 非コード RNA の特性評価。Nature (ジャーナル)
- PCMdb 膵臓癌メチル化データベース。
- SMART 特定メチル化分析およびレポートツール
- ヒトメチル化マークアトラス
- DiseaseMeth 2020-01-27にWayback Machineでアーカイブされたヒト疾患メチル化データベース
- EWAS アトラス エピゲノムワイド関連研究の知識ベース