インターフェロン

インターフェロン型 Madarch*d (α/β/δ...)
ヒトインターフェロンαの分子構造（PDB：1RH2）
識別子
シンボル	インターフェロン
パム	PF00143
インタープロ	著作権
頭いい	SM00076
プロサイト	PDOC00225
キャス	1au0
SCOP2	1au1 / スコープ / SUPFAM
医療機器	cd00095
利用可能なタンパク質構造: パム   構造 / ECOD   ＰＤＢ RCSB PDB; PDBe; PDBj PDBサム 構造の概要

インターフェロンII型（γ）
ヒトインターフェロンガンマの3次元構造（PDB：1HIG ​）
識別子
シンボル	IFN-ガンマ
パム	PF00714
インタープロ	著作権
キャス	1d9cA00
SCOP2	d1d9ca_ / スコープ / SUPFAM
利用可能なタンパク質構造: パム   構造 / ECOD   ＰＤＢ RCSB PDB; PDBe; PDBj PDBサム 構造の概要

インターフェロン（IFN、/ ˌ ɪ n t ər ˈ f ɪər ɒ n / IN -tər- FEER -on ^{[1] ）は、いくつかの}ウイルスの存在に反応して 宿主細胞によって生成され、放出されるシグナル伝達タンパク質のグループです^[2]。典型的なシナリオでは、ウイルスに感染した細胞はインターフェロンを放出し、近くの細胞の抗ウイルス防御を強化します。

IFNは、サイトカインとして知られるタンパク質の大きなクラスに属し、細胞間のコミュニケーションに使用され、病原体の根絶に役立つ免疫系の防御防御を誘発する分子です。 ^{[3]インターフェロンは、細胞を}ウイルス感染から保護することにより、ウイルスの複製を「妨害する」能力にちなんで名付けられました。 ^[3]しかし、ウイルスによってコード化された遺伝要素は、IFN応答に拮抗する能力があり、ウイルスの病原性およびウイルス性疾患に寄与しています。^[4] IFNには、ナチュラルキラー細胞やマクロファージなどの免疫細胞を活性化したり、主要組織適合抗原複合体（MHC）抗原の発現を増加させることで抗原提示を上方制御して宿主防御を強化したりするなど、さまざまな機能があります。発熱、筋肉痛、「インフルエンザ様症状」などの感染症の特定の症状も、IFNやその他のサイトカインの産生によって引き起こされます。

ヒトを含む動物では、20 種類を超える IFN 遺伝子とタンパク質が特定されています。これらは通常、I 型 IFN、II 型 IFN、III 型 IFN の 3 つのクラスに分類されます。3 つのクラスすべてに属する IFN は、ウイルス感染と闘い、免疫系を調節するために重要です。

シグナル伝達に用いられる 受容体の種類に基づいて、ヒトインターフェロンは 3 つの主要なタイプに分類されています。

• インターフェロン I 型: すべての I 型 IFN は、IFNAR1鎖とIFNAR2鎖からなるIFN-α/β 受容体 ( IFNAR ) と呼ばれる特定の細胞表面受容体複合体に結合します。 ^[5] ヒトに存在する I 型インターフェロンは、 IFN-α、IFN-β、 IFN-ε 、IFN-κおよびIFN-ωです。^[6]インターフェロンベータ ( IFN-β ) は、ウイルスが侵入したことを認識すると、すべての核細胞によって産生されます。 IFN-α と IFN-β を最も多く産生するのは、血液中を循環している形質細胞様樹状細胞です。単球とマクロファージも、ウイルスの分子パターンによって刺激されると、大量の I 型インターフェロンを産生します。 I 型 IFN-α の産生は、インターロイキン-10 と呼ばれる別のサイトカインによって阻害されます。放出されたI型インターフェロンは標的細胞上のIFN-α/β受容体に結合し、ウイルスがRNAとDNAを生成および複製するのを防ぐタンパク質の発現につながります。^[7]全体として、IFN-αはB型肝炎とC型肝炎の感染症の治療に使用でき、IFN-βは多発性硬化症の治療に使用できます。^[3]
• インターフェロン II 型（ヒトではIFN-γ）：免疫インターフェロンとしても知られ、インターロイキン-12 によって活性化されます。^{[3] II 型インターフェロンは、}細胞傷害性 T 細胞と 1 型T ヘルパー細胞によっても放出されます。しかし、2 型 T ヘルパー細胞の増殖を阻害します。その結果、T _h 2免疫応答が抑制され、 T _h 1免疫応答がさらに誘導されます。 ^{[8] IFN II 型は、} IFNGR1鎖とIFNGR2鎖からなるIFNGRに結合します。^[3]
• インターフェロンIII型： IL10R2（CRF2-4とも呼ばれる）とIFNLR1 （CRF2-12とも呼ばれる）からなる受容体複合体を介してシグナルを伝達する。I型およびII型インターフェロンよりも最近発見されたが、^[9]最近の情報では、一部のタイプのウイルスまたは真菌感染症においてIII型インターフェロンが重要であることが実証されている。^{[10] [11] [12]}

一般的に、I型およびII型インターフェロンは免疫応答の調節と活性化を担っています。^[3] I型およびIII型インターフェロンの発現は、細胞質受容体およびエンドソーム受容体によるウイルス成分、特に核酸の認識によって、ほぼすべての細胞型で誘導されますが、II型インターフェロンはIL-12などのサイトカインによって誘導され、その発現はT細胞やNK細胞などの免疫細胞に限定されています。^[要出典]

すべてのインターフェロンには、抗ウイルス剤であり、免疫系の機能を調整するという共通の効果がいくつかあります。I 型 IFN の投与は、動物で腫瘍の成長を阻害することが実験的に示されていますが、ヒトの腫瘍における有益な作用は広く文書化されていません。ウイルスに感染した細胞は、近くの細胞に感染する可能性のあるウイルス粒子を放出します。ただし、感染した細胞は、インターフェロンを放出することで、ウイルスの潜在的な感染から近隣の細胞を保護することができます。インターフェロンに反応して、細胞はタンパク質キナーゼ R (PKR)と呼ばれる酵素を大量に生成します。この酵素は、新しいウイルス感染に反応して、eIF-2と呼ばれるタンパク質をリン酸化します。リン酸化 eIF-2 は、 eIF2Bと呼ばれる別のタンパク質と不活性な複合体を形成し、細胞内のタンパク質合成を低下させます。別の細胞酵素であるRNase L (これもインターフェロンの作用によって誘導されます) は、細胞内の RNA を破壊し、ウイルスと宿主遺伝子の両方のタンパク質合成をさらに低下させます。タンパク質合成が阻害されると、ウイルスの複製と感染した宿主細胞の両方が損なわれます。さらに、インターフェロンは、ウイルスと戦う役割やインターフェロンによって生成される他の作用を持つ、インターフェロン刺激遺伝子（ISG）として総称される何百もの他のタンパク質の産生を誘導します。^{[13] [14]また、} p53活性を 増加させることでウイルスの拡散を制限し、アポトーシスを促進してウイルスに感染した細胞を殺します。^{[15] [16]} IFNのp53に対する効果は、特定の癌に対する保護的役割にも関連しています。^[15]

インターフェロンのもう一つの機能は、主要組織適合性複合体分子であるMHC IとMHC IIをアップレギュレーションし、 免疫プロテアソーム活性を高めることである。すべてのインターフェロンは、MHC I依存性抗原の提示を大幅に強化する。インターフェロンガンマ（IFN-ガンマ）も、MHC II依存性抗原の提示を著しく刺激する。MHC Iの発現が高いと、癌細胞からのウイルス性ペプチドや異常ペプチドの細胞傷害性T細胞への提示が増加し、免疫プロテアソームはこれらのペプチドを処理してMHC I分子にロードし、感染細胞や悪性細胞の認識と殺傷を増加させる。MHC IIの発現が高いと、ヘルパーT細胞へのこれらのペプチドの提示が増加し、これらの細胞は他の免疫細胞に信号を送り、その活動を調整するサイトカイン（インターフェロンやインターロイキンなど）を放出する。 ^{[17] [18] [19]}

インターフェロンは、腫瘍細胞に由来する血管新生刺激を抑制することによって血管新生を抑制することもできる。また、内皮細胞の増殖も抑制する。このような抑制は、腫瘍の血管新生の減少、血管新生の減少、それに続く成長阻害を引き起こす。インターフェロンガンマなどのインターフェロンは、マクロファージやナチュラルキラー細胞などの他の免疫細胞を直接活性化する。^{[17] [18] [19]}

インターフェロンの産生は、主にウイルスや細菌などの微生物やその産物に反応して起こります。微生物に特有の分子（ウイルス糖タンパク質、ウイルスRNA、細菌性エンドトキシン（リポ多糖）、細菌性鞭毛、CpG モチーフ）が、膜結合型Toll 様受容体や細胞質受容体RIG-IまたはMDA5などのパターン認識受容体に結合すると、インターフェロンの放出が引き起こされます。Toll 様受容体 3 ( TLR3 ) は、二本鎖 RNA ウイルスの存在に反応してインターフェロンを誘導するために重要であり、この受容体のリガンドは二本鎖 RNA (dsRNA)です。dsRNA に結合した後、この受容体は多くの炎症性タンパク質の合成を開始するために重要な転写因子IRF3およびNF-κB を活性化します。 siRNAやベクターベースの試薬などのRNA干渉技術ツールは、インターフェロン経路を抑制または刺激することができる。 ^[20]細胞からのIFN（特にリンパ球細胞中のIFN-γ）の放出もミトゲンによって誘導される。インターロイキン1、インターロイキン2、インターロイキン12、腫瘍壊死因子、コロニー刺激因子などの他のサイトカインもインターフェロン産生を高めることができる。^[21]

IFNは特定の受容体と相互作用することで、シグナル伝達および転写活性化因子（STAT）複合体を活性化します。STATは、特定の免疫系遺伝子の発現を制御する転写因子ファミリーです。一部のSTATは、I型とII型の両方のIFNによって活性化されます。ただし、各IFNタイプは独自のSTATを活性化することもできます。^[22]

STATの活性化は、すべてのIFNに対する最も明確な細胞シグナル伝達経路である古典的なJanusキナーゼ-STAT（JAK-STAT）シグナル伝達経路を開始する。^[22] この経路では、JAKがIFN受容体と会合し、受容体がIFNと結合した後、STAT1とSTAT2の両方をリン酸化します。その結果、IFN刺激遺伝子因子3（ISGF3）複合体が形成され（これにはSTAT1、STAT2、およびIRF9と呼ばれる3番目の転写因子が含まれ）、細胞核に移動する。核内では、ISGF3複合体は、IFN刺激遺伝子ISGとして知られる特定の遺伝子のプロモーター内のIFN刺激応答要素（ISRE）と呼ばれる特定のヌクレオチド配列に結合します。IFNシグナル伝達によって活性化されたISGF3およびその他の転写複合体がこれらの特定の調節要素に結合すると、それらの遺伝子の転写が誘導されます。^[22]既知のISGのコレクションは、ISGのオンラインデータベースであるInterferome （www.interferome.org）で入手できます。 ^[23]さらに、STATホモ二量体またはヘテロ二量体は、IFNシグナリング中にSTAT-1、-3、-4、-5、または-6のさまざまな組み合わせから形成されます。これらの二量体は、遺伝子プロモーターのIFN活性化部位（GAS）要素に結合して遺伝子転写を開始します。^[22] I型IFNは、ISREまたはGAS要素のいずれかを持つ遺伝子の発現を誘導できますが、II型IFNによる遺伝子誘導は、GAS要素の存在下でのみ発生します。^[22]

JAK-STAT経路に加えて、IFNは他のいくつかのシグナル伝達カスケードを活性化することができます。たとえば、I型とII型の両方のIFNは、CRKファミリーのアダプタータンパク質のメンバーであるCRKLを活性化します。CRKLは、 C3G / Rap1経路を介してシグナル伝達も制御するSTAT5の核アダプターです。^[22] I型IFNはさらに、p38ミトゲン活性化タンパク質キナーゼ（MAPキナーゼ）を活性化して遺伝子転写を誘導します。^[22] I型IFNに特有の抗ウイルス効果と抗増殖効果は、p38 MAPキナーゼシグナル伝達から生じます。ホスファチジルイノシトール3キナーゼ（PI3K）シグナル伝達経路も、I型とII型の両方のIFNによって制御されます。PI3Kは、タンパク質合成と細胞増殖を増加させる酵素であるP70-S6キナーゼ1を活性化します。タンパク質合成に関与するリボソームタンパク質s6をリン酸化します。また、真核生物翻訳開始因子4E結合タンパク質1（EIF4EBP1）と呼ばれる翻訳抑制タンパク質をリン酸化して不活性化します。^[22]

インターフェロンは他の刺激によるシグナル伝達を阻害する可能性がある。例えば、インターフェロンαはRIG-Gを誘導し、これがCSN5を含むCOP9シグナロソーム（CSN）を阻害する。CSNは、タンパク質の脱ユビキチン化、脱ユビキチン化、リン酸化に関与する高度に保存された多タンパク質複合体である。^[24] RIG-Gは肺癌細胞においてNF-κBおよびSTAT3シグナル伝達を阻害する能力を示しており、これはI型インターフェロンの可能性を示している。^[要出典]

多くのウイルスは、インターフェロンの活性に抵抗するメカニズムを発達させています。^[25] ウイルスは、サイトカインが受容体に結合した後に発生する下流のシグナル伝達イベントを阻害し、さらなるIFN産生を防ぎ、IFNによって誘導されるタンパク質の機能を阻害することで、IFN応答を回避します。^[26] IFNシグナル伝達を阻害するウイルスには、日本脳炎ウイルス（JEV）、デング熱2型ウイルス（DEN-2）、およびヒトサイトメガロウイルス（HCMV）やカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス （KSHVまたはHHV8）などのヘルペスウイルス科のウイルスがあります。^{[26] [27]} IFNシグナル伝達に影響を及ぼすことが証明されているウイルスタンパク質には、エプスタイン・バーウイルスのEBV核抗原1（EBNA1）とEBV核抗原2（EBNA-2） 、ポリオーマウイルスのラージT抗原、ヒトパピローマウイルス（HPV）のE7タンパク質、ワクシニアウイルスのB18Rタンパク質がある。^{[27] [28]} IFN-α活性を低下させると、 STAT1、STAT2、IRF9 （JEV感染の場合）またはJAK-STAT経路（DEN-2感染の場合）を介したシグナル伝達が妨げられる可能性がある。^[26] いくつかのポックスウイルスは、ワクシニアウイルスのB18Rタンパク質のような可溶性IFN受容体ホモログをコードしており、これがIFNに結合して細胞受容体との相互作用を妨げ、このサイトカインと標的細胞との間のコミュニケーションを妨げている。^{[28]一部のウイルスは}、二本鎖RNA （dsRNA） に結合するタンパク質をコードして、RNA依存性タンパク質キナーゼの活性を阻害することができる。これは、レオウイルスがシグマ3（σ3）タンパク質を使用して採用しているメカニズムであり、ワクシニアウイルスはE3L遺伝子の遺伝子産物であるp25を使用して採用している。 ^{[29] [30] [31]}インターフェロンがインターフェロン刺激遺伝子（ISG）からタンパク質産生を誘導する能力も影響を受ける可能性がある。例えば、タンパク質キナーゼRの産生は、JEVに感染した細胞で阻害される可能性がある。 ^[26] 一部のウイルスは、遺伝子（したがってタンパク質）の変異によってインターフェロンの抗ウイルス活性を逃れる。鳥インフルエンザとしても知られるH5N1インフルエンザウイルスは、インターフェロンやその他の抗ウイルスサイトカインに対する耐性を持っていますが、これは非構造タンパク質1（NS1）の1つのアミノ酸の変化に起因すると考えられていますが、これがどのように免疫を与えるのかという正確なメカニズムは不明です。^[32] C型肝炎ウイルス遺伝子型Iのインターフェロンベースの治療に対する 相対的抵抗性は、ウイルスエンベロープタンパク質E2と宿主タンパク質キナーゼR（インターフェロン誘導性ウイルスタンパク質翻訳抑制のメディエーター）との相同性に部分的に起因していると考えられているが^{[33] [34]}、HCVにおけるインターフェロン療法に対する獲得性および内因性抵抗性のメカニズムは多因子である。^{[35] [36]}

コロナウイルスは、ウイルス感染後10日間は自然免疫を回避する。 ^[37]感染初期には、SARS-CoV-2は、ヒト細胞内で弱いIFN-I誘導因子であるSARS-CoVよりもさらに低いインターフェロンI型（IFN-I）応答を誘導する。 ^{[37] [38]} SARS-CoV-2はIFN-III応答も制限する。^{[39]加齢に伴う}形質細胞様樹状細胞の減少は、 COVID-19の重症度の増加と関連しており、これらの細胞がインターフェロンを大量に産生するためと考えられる。^[40]

生命を脅かすCOVID-19患者の10％はI型インターフェロンに対する自己抗体を持っています。 ^[40]

遅延したIFN-I応答は、 COVID-19疾患の後期に見られる病原性炎症（サイトカインストーム）に寄与する。 ^[41]ウイルス感染前（または感染のごく初期）にIFN-Iを適用すると予防効果がある可能性があり、^[37]無作為化臨床試験で検証する必要がある。^[41]

ペグ化IFNラムダを使用すると、オミクロン株による入院の相対リスクは約80％減少します。^[42]

インターフェロンβ-1aとインターフェロンβ-1bは、自己免疫疾患である多発性硬化症の治療と制御に使用されます。この治療は、再発寛解型多発性硬化症の発作を軽減し^[43]、二次進行型多発性硬化症の病気の進行と活動を遅らせるのに役立つ可能性があります。 ^[44]

インターフェロン療法は、一部の癌の治療に（化学療法や放射線療法と組み合わせて）使用されています。^{[45]この治療法は、}有毛細胞白血病、慢性骨髄性白血病、結節性リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫などの白血病やリンパ腫などの血液悪性腫瘍に使用できます。^{[45]再発性}黒色腫 の患者には、組み換えIFN-α2bが投与されます。^[46]

B型肝炎とC型肝炎はどちらもIFN-αで治療でき、他の抗ウイルス薬と併用されることが多い。^{[47] [48]} インターフェロンで治療した人の中には持続的なウイルス学的反応を示し、C型肝炎の場合は肝炎ウイルスを排除できる人もいる。世界で最も一般的なC型肝炎ウイルス（HCV）の株である遺伝子型I ^{[49]は、インターフェロン-α、リバビリン、}テラプレビル^[50] 、ボセプレビル^{[51] [52] 、}またはヌクレオチド類似体ポリメラーゼ阻害剤ソホスブビルなどのプロテアーゼ阻害剤で治療できる。^{[53]この治療を受けた患者の} 生検では、肝臓障害と肝硬変の減少が見られる。IFNによる慢性C型肝炎の制御は、肝細胞癌の減少と関連している。^[54] III型インターフェロンIFN-λ3をコードする遺伝子の一塩基多型（SNP）は、HCV感染が証明された後の慢性感染を予防し 、インターフェロンベースのレジメンに対する治療反応を予測することが判明した^[55]。SNPの頻度は人種によって大きく異なり、ヨーロッパ系アメリカ人とアフリカ系アメリカ人の間で観察されたインターフェロン療法に対する反応の違いを部分的に説明している。^[56]

未確認の結果では、インターフェロン点眼薬は、眼感染症の一種である単純ヘルペスウイルス上皮性角膜炎の患者に効果的な治療薬である可能性があることが示唆されている。 ^[57]感染組織を除去（デブリードマン）した後にインターフェロン点眼薬を投与することが、この種の眼感染症に効果的な治療法であることを示唆する明確な証拠はない。^[57]未確認の結果では、インターフェロンと抗ウイルス剤の併用は、抗ウイルス療法単独と比較して治癒プロセスを早める可能性があることが示唆されている。^[57]

全身療法で使用される場合、IFNは主に筋肉内注射で投与されます。筋肉内または皮下へのIFNの注射は、一般的に忍容性が良好です。最も頻繁にみられる副作用は、インフルエンザ様症状です。体温上昇、気分不良、疲労、頭痛、筋肉痛、けいれん、めまい、薄毛、うつ病などです。注射部位の紅斑、疼痛、硬化もよく観察されます。IFN療法は、特に好中球減少症を通じて免疫抑制を引き起こし、一部の感染症が異常な形で現れることがあります。^[58]

ヒトへの使用が承認されているインターフェロンには、いくつかの種類があります。そのうちの1つは、1986年に初めて医療用に承認されました。^[59]たとえば、2001年1月、米国食品医薬品局（FDA）は、 PEG化インターフェロンアルファの使用を米国で承認しました。この製剤であるPEG化インターフェロンアルファ2b（ペグイントロン）では、ポリエチレングリコールがインターフェロン分子に結合しており、インターフェロンが体内でより長く持続します。 2002年10月には、 PEG化インターフェロンアルファ2a（ペガシス）が承認されました。これらのPEG化薬剤は、従来のインターフェロンアルファに必要な週2～3回の投与ではなく、週1回の注射です。抗ウイルス薬 リバビリンと併用すると、PEG化インターフェロンはC型肝炎の治療に効果的です。 C型肝炎ウイルスの遺伝子型2型または3型の患者の少なくとも75％はインターフェロン治療の恩恵を受けますが、遺伝子型1型（米国と西ヨーロッパの両方でより一般的なC型肝炎ウイルス）に感染した人では50％未満にしか効果がありません。^{[60] [61] [62]}インターフェロンを含むレジメンには、ボセプレビルやテラプレビルなどのプロテアーゼ阻害剤も含まれる場合があります。

インターフェロン誘導薬もあり、特にチロロン^[63]はエボラウイルスに対して効果があることが示されている。^[64]

インターフェロンは、1957年にロンドンの国立医学研究所のアリック・アイザックスとジーン・リンデンマンによって初めて説明されました。 ^{[65] [66] [67]この発見は、彼らの}ウイルス干渉の研究の結果でした。ウイルス干渉とは、細胞が以前に活性ウイルスまたは熱不活化ウイルスにさらされることによって引き起こされるウイルスの成長の阻害を指します。アイザックスとリンデンマンは、熱不活化インフルエンザウイルスによる鶏の胚絨毛尿膜での生インフルエンザウイルスの成長の阻害を含むシステムに取り組んでいました。彼らの実験により、この干渉は、熱不活化インフルエンザウイルス処理膜内の細胞から放出されたタンパク質によって媒介されることが明らかになりました。彼らは1957年に結果を発表し、発見した抗ウイルス因子をインターフェロンと名付けました。^[66]アイザックスとリンデンマンの発見は、文献で広く確認され、裏付けられています。^[68]

さらに、1957年のアイザックスとリンデンマンの論文発表以前にも、インターフェロンに関する観察を行っていた研究者がいた可能性がある。例えば、天然痘のより効果的なワクチンを開発する研究中に、東京大学感染症研究所に勤務していた2人の日本人ウイルス学者、永野泰一と小島康彦は、紫外線で不活化したウイルスを接種したウサギの皮膚または精巣の一部で、ウイルスの増殖が阻害されることに気付いた。彼らは、ウイルスに感染した組織に何らかの「ウイルス阻害因子」が存在するという仮説を立て、組織ホモゲネートからこの因子を単離し、特徴づけようとした。^{[69]これとは別に、}ジョン・エンダースの研究室のモントー・ホーは、1957年に、弱毒化したポリオウイルスがヒト羊膜細胞培養において種特異的な抗ウイルス効果をもたらすことを観察した。彼らは1959年の論文でこれらの観察結果を説明し、原因因子をウイルス阻害因子(VIF) と名付けた。^[70]体細胞遺伝学を用いて、インターフェロン作用遺伝子とインターフェロン遺伝子が異なるヒト染色体に存在することを示すのに、さらに15年から20年を要した。^{[71] [72] [73]}ヒトベータインターフェロンの精製は1977年まで行われなかった。YH Tanと彼の同僚は、線維芽細胞でインターフェロン遺伝子を重複誘導することにより、生物学的に活性な放射性標識ヒトベータインターフェロンを精製および生成し、その活性部位にチロシン残基が含まれていることを示しました。^{[74] [75]} Tanの研究室は、最初のアミノ酸、糖組成、およびN末端分析を実行するのに十分な量のヒトベータインターフェロンを単離しました。 ^[76]彼らは、ヒトベータインターフェロンが異常に疎水性の糖タンパク質であることを示しました。^{[76] [77] [78] [79]ヒトαインターフェロンの精製は1978年まで報告されていなかった。1978年から1981年にかけて}シドニー・ペストカとアラン・ウォルドマンの研究室から発表された一連の論文には、I型インターフェロンIFN-αとIFN-βの精製について記載されている。^[67] 1980年代初頭までに、これらのインターフェロンの遺伝子がクローン化され、インターフェロンがウイルスの複製を阻害する役割を担っているという決定的な証拠がさらに得られた。^{[80] [81]} 遺伝子のクローン化により、IFN-αが多くの関連遺伝子のファミリーによってコードされていることも確認された。^[82] II型IFN（IFN-γ）遺伝子もこの頃に単離された。^[83]

インターフェロンは、ロックフェラー大学のブルース・メリフィールド博士の研究室で、固相ペプチド合成法を用いてアミノ酸を一つずつ手作業で合成されたのが最初である。メリフィールド博士は後にノーベル化学賞を受賞した。インターフェロンは希少で高価であったが、1980年に組み換えDNA技術を用いて細菌にインターフェロン遺伝子が挿入され、細菌培養物からの大量培養と精製が可能になった^[84]。または酵母から抽出された。インターフェロンは、組み換え哺乳類細胞によって生産することもできる。 ^[85] 1970年代初頭以前には、カリ・カンテルがヒトインターフェロンの大規模生産を開拓していた。カンテルは、フィンランド血液銀行が収集した大量のヒト白血球から、ヒトアルファインターフェロンを大量に生産した。^[86]ヒトベータインターフェロンは、ヒト線維芽細胞でベータインターフェロン遺伝子を重複誘導することによって大量に作られた。^{[87] [88]}

カンテルとタンの大量の天然インターフェロン製造法は、化学的特性評価、臨床試験、およびヒトのアルファおよびベータインターフェロン遺伝子をクローン化するための少量のインターフェロンメッセンジャーRNAの調製に不可欠でした。 スーパーインダクションされたヒトベータインターフェロンメッセンジャーRNAは、タンの研究室でCetusのために調製されました。細菌内でヒトベータインターフェロン遺伝子をクローン化するために使用され、組み換えインターフェロンは「ベタセロン」として開発され、MSの治療薬として承認されました。 ヒトベータインターフェロン遺伝子のスーパーインダクションは、イスラエルの科学者によってヒトベータインターフェロンの製造にも使用されました。

^{[6] [89]}

^{[90] [91]}