構造と機能
刺激を受けていない細胞では、これらのサブユニットは互いに予め結合しているのではなく、細胞内ドメインを介して特定のヤヌスキナーゼ（Jak1およびJak2）の不活性型と結合する。Jak1とJak2はそれぞれIFNGR1とIFNGR2と恒常的に結合している。
IFN-γがIFNGR1に結合すると、IFNGR1鎖の急速な二量体化が誘導され、IFNGR2の細胞外ドメインによって認識される部位が形成される。リガンド誘導性の完全な受容体複合体は、2つのIFNGR1サブユニットと2つのIFNGR2サブユニットから構成され、これらのタンパク質の細胞内ドメインと、それらに結合する不活性なJak1およびJak2キナーゼが近接する。この複合体において、Jak1とJak2は互いに転写活性化し、IFNGR1をリン酸化することで、リガンド結合した受容体上にStat1ドッキング部位のペアを形成する。次に、2つのStat1分子がペアのドッキング部位に結合し、受容体に結合した活性化JAKキナーゼと近接し、 Stat1のリン酸化によって活性化される。チロシンリン酸化されたStat1分子は受容体との結合から解離し、ホモ二量体複合体を形成する。活性化されたStat1は核に移行し、即時初期IFN-γ誘導性遺伝子のプロモーター領域の特定の配列に結合した後、遺伝子転写に影響を与える。
疾患との関連性
IFNGR1欠損症は、患者における特定の感染症、特にマイコバクテリア感染症に対する感受性の増加と関連している。[ 4 ] [ 5 ]
突然変異
播種性BCG感染症は、SCIDまたはその他の重度のT細胞欠損症の乳児に発生します。しかし、症例の約半数では、特定の宿主欠損は見つかっていません。この傾向の考えられる説明の1つは、致死的な特発性播種性BCG感染症を患った2.5か月のチュニジアの女児に見つかりました。[ 6 ]既知の免疫不全症がないにもかかわらず、播種性非定型抗酸菌感染症を患ったマルタの4人の子供の場合。[ 7 ] 5人の子供全員の場合、家系図に近親婚がありました。影響を受けた全員は、 IFNγによる刺激に対する血液マクロファージによるTNFα産生のアップレギュレーションに機能的欠陥があることがわかりました。さらに、全員の血液単球またはリンパ球にIFNγRの発現が欠如しており、それぞれ6q22-q23染色体上のIFNγR1をコードする遺伝子に変異があることが判明した。興味深いことに、これらの子供たちはマイコバクテリア以外の病原体による感染に対して感受性がないように見えた。これらの患者のTh1応答は正常であるように見えた。したがって、これらの子供たちのマイコバクテリア感染に対する感受性は、これらの特定の細胞内病原体に対するIFNγ経路応答の固有の障害に起因するようであり、IFNγが効率的なマクロファージ抗マイコバクテリア活性に必須であることを示している。IFNγR1欠損ヒトの最初の発見以来、さらに多くの例が発見されており、IFNγR2欠損個体も発見されている。[ 8 ] [ 9 ]
ウイルスデコイ
天然痘ウイルスやマウス痘ウイルスなど、一部のポックスウイルスは、ゲノム内にIFNGR1に類似したタンパク質をコードしており、これはしばしばIFN- γ結合タンパク質（IFNγbp）と呼ばれています。IFNγbpは、IFN- γを隔離して宿主受容体の活性化を防ぐデコイ受容体として機能します。その結果、インターフェロン応答が低下します。[ 10 ]
参考文献
- ↑ PDB : 1FG9 ;Thiel DJ、le Du MH、Walter RL、D'Arcy A、Chène C、Fountoulakis M、Garotta G、Winkler FK、Ealick SE (2000 年 9 月)。「ヒトインターフェロン γ 受容体複合体の結晶構造における予期せぬ第 3 の受容体分子の観察」。Structure。8 ( 9 ) : 927–36。doi : 10.1016 /S0969-2126(00) 00184-2。PMID 10986460。
- ↑ Bach EA、Aguet M、Schreiber RD (1997)。「IFN γ受容体：サイトカイン受容体シグナル伝達のパラダイム」。Annu . Rev. Immunol . 15 : 563–91 . doi : 10.1146/annurev.immunol.15.1.563 . PMID 9143700 .
- ↑ Pestka S, Kotenko SV, Muthukumaran G, Izotova LS, Cook JR, Garotta G (1997). "インターフェロンγ（IFN-γ）受容体：多鎖サイトカイン受容体のパラダイム". Cytokine Growth Factor Rev . 8 (3): 189– 206. doi : 10.1016/S1359-6101(97)00009-9 . PMID 9462485 .
- ↑ジュアンギー E、ラムハメディ＝チェラディ S、ラマス D、ドーマン SE、フォンダネシュ MC、デュプイ S、デフィンガー R、アルターレ F、ガードルストーン J、エミール JF、デュクーロンビエ H、エドガー D、クラーク J、オクセリウス VA、ブライ M、ノヴェッリ V、ハイン K、フィッシャー A、ホランド SM、クマララトネ DS、シュライバーRD、カサノバ JL (1999)。 「ヒト IFNGR1 の小さな欠失ホットスポットは、マイコバクテリア感染に対する優勢な感受性と関連している」。ナット。ジュネット。21 (4): 370– 8.土井: 10.1038/7701。PMID 10192386。S2CID 27637137。
- ↑ Levin M、Newport MJ、D'Souza S、Kalabalikis P、Brown IN、Lenicker HM、Agius PV、Davies EG、Thrasher A、Klein N (1995)。「小児における家族性播種性非定型抗酸菌感染症：ヒト抗酸菌感受性遺伝子か？」。Lancet。345 (8942): 79– 83。doi : 10.1016 / S0140-6736(95) 90059-4。PMID 7815885。S2CID 28602598。
- ↑ジュアンギー E、アルターレ F、ラムハメディ S 他。致死性カルメットゲラン桿菌に感染した乳児におけるインターフェロンガンマ受容体欠損症。 N 英語 J 医学1996;335:1956–1961。
- ↑ . Newport MJ、Huxley CM、Huston S、他。インターフェロンγ受容体遺伝子の変異とマイコバクテリア感染に対する感受性。N Engl J Med. 1996;335:1941–1949。
- ↑ . Dorman SE、Holland SM。インターフェロンγおよびインターロイキン12経路の欠陥とヒト疾患。Cytokine Growth Factor Rev. 2000;11(4):321–333。
- ↑ Newport MJ、Holland SM、Levin M、et al. インターロイキン-12/23-インターフェロンγ軸の遺伝性疾患。Ochs HD、Smith CIE、Puck JM編著『原発性免疫不全症：分子遺伝学的アプローチ』所収。オックスフォード：オックスフォード大学出版局、2007年：390-401頁。
- ↑イリノイ州サカラ。チャウドリ、G;ブラー、RM;ヌアラ、AA;バイ、H;チェン、N;カルピア、G (2007 年 4 月)。「ポックスウイルスがコードするガンマインターフェロン結合タンパク質は、感染に対する宿主の免疫反応を弱める。 」ウイルス学ジャーナル。81 (7): 3346–53 .土井: 10.1128/JVI.01927-06。PMC 1866021。PMID 17229697。
