リボヌクレアーゼL

リボヌクレアーゼ LまたはRNase L ( latentの略) は、リボヌクレアーゼ 4または2'-5' オリゴアデニル酸シンターゼ依存性リボヌクレアーゼとも呼ばれ、インターフェロン (IFN)誘導リボヌクレアーゼであり、活性化されると細胞内のすべてのRNA (細胞性およびウイルス性両方) を破壊し、mRNA の輸送を阻害します。^{[ 5 ] [ 6 ]} RNase L は、ヒトではRNASEL遺伝子によってコードされる酵素です。^{[ 7 ]}

この遺伝子は、インターフェロンの抗ウイルス作用および抗増殖作用に関与する、インターフェロン制御型2'-5'オリゴアデニル酸（2'-5'A）系の構成要素をコードしています。RNase Lは、2'-5'Aとの結合によって起こる二量体化によって活性化され、細胞内のすべてのRNAの切断を引き起こします。これにより、インターフェロン産生に関与するRNAヘリカーゼであるMDA5が活性化される可能性があります。

RNase L は、通常の細胞周期中にごく微量しか存在しません。インターフェロンが細胞受容体に結合すると、約 300 個の遺伝子の転写が活性化され、抗ウイルス状態がもたらされます。生成される酵素の中には RNase L があり、最初は不活性型です。転写された遺伝子のセットは、2'-5' オリゴアデニル酸シンターゼ (OAS)をコードしています。^{[ 8 ]}転写された RNA は、細胞質に到達して OAS の不活性型に翻訳される前に、核内でスプライシングおよび修飾されます。細胞内での OAS の位置と 2'-5' オリゴアデニル酸の長さは、OAS の転写後および翻訳後修飾に依存します。^{[ 8 ]}

OASは、レトロウイルスのssRNAとその相補鎖からなるウイルスdsRNAとタンパク質の不活性型が強く結合したときにのみ、ウイルス感染下で活性化されます。活性化されると、OASはATPをピロリン酸と2'-5'結合オリゴアデニル酸（2-5A）に変換し、2-5Aは5'末端がリン酸化されます。 ^{[ 9 ]} 2-5A分子はRNase Lに結合し、二量体化によってその活性化を促進します。活性化されたRNase Lは細胞内のすべてのRNA分子を切断し、オートファジーとアポトーシスを引き起こします。結果として生じるRNA断片の一部は、意義の項で述べたように、IFN-βの産生をさらに誘導することもあります。^{[ 10 ]}

RNase L の二量体化と活性化は、蛍光共鳴エネルギー移動 (FRET)を使用して検出できます。不活性 RNase L を含む溶液に、反対側にクエンチャーと蛍光色素を含むオリゴリボヌクレオチドを添加します。すると、クエンチャーと蛍光色素が非常に近いため、FRET シグナルが記録されます。2-5A 分子を添加すると、RNase L が活性化し、オリゴリボヌクレオチドを切断して FRET シグナルを妨害します。^{[ 11 ]}

試験管内では、 RNase Lはクルクミンによって阻害される可能性がある。^{[ 12 ]}

RNase Lは、生体の自然免疫防御機構、すなわち細胞の抗ウイルス状態の一部です。細胞が抗ウイルス状態にあるとき、ウイルス攻撃に対する抵抗力が非常に高く、ウイルス感染が成功した場合にはアポトーシスを起こす準備も整っています。細胞内のすべてのRNAの分解（通常はプロテインキナーゼRによる翻訳活性の停止に伴って起こる）は、細胞がアポトーシスを試みる前にウイルスに対して行う最後の抵抗です。

抗ウイルス活性を担うI型インターフェロンであるインターフェロンβ（IFN-β）は、感染細胞内でRNase Lとメラノーマ分化関連タンパク質5（MDA5）によって誘導される。IFN産生におけるRNase LとMDA5の関係は、いずれかの分子の発現をサイレンシングするsiRNA試験で確認されており、IFN産生の著しい減少が認められている。^{[ 13 ]} RNAヘリカーゼであるMDA5は、ウイルスゲノムから転写された複雑な高分子量dsRNAによって活性化されることが知られている。^{[ 13 ] [ 14 ]} RNase Lが存在する細胞では、MDA5の活性がさらに増強される可能性がある。^{[ 13 ]}活性化されたRNase Lは、ウイルスRNAを切断して識別し、MDA5活性化部位に供給することで、IFN-βの産生を増強する。 RNase Lによって生成されるRNA断片には、二本鎖領域と、RNase LとMDA5によって識別できる特定のマーカーがあります。^{[ 10 ]}いくつかの研究では、高レベルのRNase Lが実際にIFN-β産生を阻害する可能性があることが示唆されていますが、RNase L活性とIFN-β産生の間には明確な関連性が存在します。^{[ 10 ]}

さらに、RNase L は多くの疾患に関与していることが示されています。2002 年に、「遺伝性前立腺癌 1」遺伝子座 (HPC1) がRNASEL遺伝子にマッピングされ、この遺伝子の変異が前立腺癌への素因を引き起こすことが示されました。^{[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]}慢性疲労症候群(CFS)における OAS/RNase L 経路の障害が調査されています。^{[ 18 ] [ 19 ]}

• 米国国立医学図書館の医学主題見出し（MeSH）における「リボヌクレアーゼ+L,+ヒト」