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| エイリアス | IFNA1、IFL、IFN、IFN-ALPHA、IFN-alphaD、IFNA13、IFNA@、インターフェロン、アルファ 1、インターフェロン アルファ 1、leIF D | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：147660;ホモロジーン：136811;ジーンカード：IFNA1; OMA :IFNA1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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インターフェロンα-1は、ヒトではIFNA1遺伝子によってコードされるタンパク質である。[3] [4]
白血球インターフェロンは主にBリンパ球によって産生される。免疫インターフェロン（IFN-γ ; MIM 147570）は、ミトゲンまたは抗原刺激を受けたTリンパ球によって産生される。[OMIM提供] [4]
I型インターフェロン遺伝子ファミリー
インターフェロン（IFN）は、強力な抗ウイルス、抗増殖、免疫調節特性を持つサイトカインのファミリーです。[5] [6] IFNはもともと、通常のウイルスが細胞に感染する能力を低下させる分子として発見されました。このプロセスはウイルス「干渉」と呼ばれています。[7] [8] IFNは、特定の細胞表面受容体との相互作用に基づいて、タイプIとタイプII の2つの主要なIFNタイプに分類されています。[6] [9] 近年、IFNのような活性を持つ新しいクラスのサイトカインが説明され、タイプIII IFN（IFN-λ1-3）と指定されました。[10]ヒトには、IFN-α1、-α2、-α4、-α5、-α6、-α7、-α8、-α10、-α13、-α14、-α16、-α17、-α21と命名された13種類のIFN-α遺伝子と、IFN-β（IFNB）、IFN-Epsilon、IFN-Kappa、IFN-Omega遺伝子がそれぞれ1つずつ存在します。[11] ヒトのIFNA遺伝子ファミリーは、IFNBと70～80%のアミノ酸配列相同性があり、約35%の同一性があります。[12] IFNA遺伝子内のアミノ酸配列の類似性が高いことから、共通の祖先遺伝子があることが示唆されます。IFNA遺伝子クラスターは、遺伝子変換または最近の重複イベントによって生成された可能性が高いと思われます。機能的なヒトIFNA遺伝子産物は12種類あります。これらのIFN-αタンパク質はすべて、一次、二次、三次構造において高い相同性を示しています。[9] IFNAとIFNBは、マクロファージ、線維芽細胞、内皮細胞 などの幅広い細胞によって産生されますが、RNAまたはDNAウイルス、または核酸を含む免疫複合体に反応してIFNAを主に産生するのは形質細胞様樹状細胞（pDC）であると考えられています。 [13]
I型IFNシグナル伝達
I 型 IFN は、IFNAR1 (α サブユニット) と IFNAR2 (β サブユニット) の 2 つのサブユニットからなるインターフェロン α 受容体(IFNAR) に結合します。I型 IFN が IFNAR 受容体に結合した後、2つの細胞質チロシンキナーゼ、 Janus キナーゼ 1 (JAK1) とチロシンキナーゼ 2 (TYK2) が下流シグナル伝達を提供します。IFN の生物学的効果は、 Janusキナーゼ/シグナル伝達および転写活性化因子(JAK/STAT) 経路 を介して媒介されます。STAT1とSTAT2 はこれらのチロシンキナーゼによって活性化され、STAT1 と STAT2 はIFN-α/IFN-β の抗ウイルス効果と炎症効果を媒介します。 [14] STAT1とSTAT2はIFN調節因子9（IRF）と複合体を形成し、転写因子複合体ISGF3を形成し、[15]その後核に移行し、IFN調節遺伝子（IRG）のプロモーター内のIFN刺激応答要素（ISRE）に結合します。さらに、標準的なI型IFNシグナル伝達は、インターフェロンγ活性化因子（GAF）に結合するSTAT1ホモ二量体を活性化する可能性があり、GAFも核に移行し、IFN刺激遺伝子の転写を活性化します。 [16]
I型インターフェロンの誘導剤
ウイルスによるIFNA/IFNB遺伝子の発現は、主に遺伝子転写レベルで、インターフェロン調節因子（IRF）とIFN刺激遺伝子によって制御される。[17] ウイルスおよび核酸を含む免疫複合体（IC）は、 Fc受容体に結合した後、細胞内TLR（TLR3、TLR7/8、TLR9）にアクセスし、IRFを活性化することでIFN-α産生を誘導することができる。[17] [18] TLRを介したシグナル伝達は、 MyD88 経路とTrip依存性経路の2つの経路に大別できる。TLR3を除くすべてのTLRは、MyD88依存性経路を介してシグナル伝達する。TLR3とTLR4のみがTRIF依存性経路を介してシグナル伝達する。[18] MyD88依存性経路は、IRAK1/4や腫瘍壊死因子受容体関連因子6（TRAF6 ）などのいくつかのエフェクター分子をリクルートする。[19]これらの分子は、少なくとも3つの主要な下流経路、すなわちNF-κB経路、ミトゲン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）を含む経路、およびIRF経路にリンクされており、刺激と応答細胞の種類に応じて、これらの経路の活性化はIFN-α/βを含むさまざまなサイトカインの転写をもたらす。[18]細胞 質ウイルスセンサーを介したシグナル伝達も同様の経路を活性化し、IFN-α/βの転写をもたらす。[20]
疾患の関連性
新たな証拠は、異常な IFN 産生が免疫機能不全に寄与し、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ(RA)、特発性炎症性ミオパチー(IIM)、シェーグレン症候群(SS)、多発性硬化症(MS)などの多くの自己免疫疾患における組織炎症および臓器損傷を媒介することを示唆しています。血清IFN-α および IFN-α 誘導性遺伝子発現の増加は SLE 患者で頻繁に観察され、発熱、疲労、白血球減少症などの SLE 臨床症状の多くは、インフルエンザ患者で観察される症状や IFN 療法の副作用として観察される症状と類似しており、I 型 IFN が SLE の分子病因において重要であることを示唆しています。[21] [22] [23] [24] SLE家系では、遺伝的に高い循環I型IFNのパターンが観察されており、高IFNはSLEの遺伝的危険因子であることを示唆している。[25]さらに、IFN-αで治療された非自己免疫疾患の患者は、抗核抗体（ANA）や抗二本鎖DNA（ds-DNA） などの「ループス様」症候群を発症する可能性があるが、これらは通常、IFN-α療法の中止後に解消する。 [24] 前述のように、IRFはIFNの転写を制御するタンパク質である。IRF 遺伝子の遺伝的変異はSLEの発症リスクと関連しており、これらの遺伝的変異はIFN-α産生の増加やSLE関連自己抗体の形成にも関連している。[26] [27]いくつかの観察結果から、I型IFNが炎症性ミオパチー の発症に関与していることが示唆されている。皮膚筋炎および多発性筋炎の患者はIFN血清レベルが上昇しており、いくつかの研究では、これは疾患活動性または筋炎特異的自己抗体と相関している。[28] [29] [30] [31]また、研究では、SLEと同様に、筋炎患者で観察されるI型IFNの高値には遺伝的または遺伝性の要素があることが示唆されている。[32] [33] 多発性硬化症（MS）は、炎症、脱髄、神経変性を特徴とする中枢神経系の疾患である。自己免疫起源と推定される。前述のように、I型インターフェロンはSLEなどの自己免疫疾患を引き起こすと考えられているが、MSは組み換えヒトIFN-βを投与することで効果的に治療できる。MS患者の循環血中I型インターフェロン濃度は、他の自己免疫疾患の患者と比較して低い。[34] [ 35]しかし、再発寛解型MSの患者の多くは、治療前にIFNシグネチャが高く、臨床発作やMRI発作が多いため、これらの患者はIFN-β療法に反応しないことが多い。[36] MSに似た別の自己免疫疾患でIFN療法に反応しない 視神経脊髄炎は、ベースラインの循環IFNレベルが高いことと関連している。[37]
現在および将来の治療オプション
現在、いくつかのIFN阻害戦略が臨床試験で評価されています。たとえば、SLE患者を対象とした抗IFN-αモノクローナル抗体MEDI-545の第I相臨床試験では、SLE患者の疾患活動性の改善の可能性が示唆されました。 [38]別の第I相臨床試験では、抗IFNモノクローナル抗体療法を受けたSLE患者の末梢血と皮膚生検の両方で、IFN-α/β誘導性遺伝子の用量依存的阻害が報告されています。 [39]また、いくつかの研究では、循環血中のI型IFNがRAにおける免疫療法への反応を予測するのに有用である可能性があることが示唆されています。 [40] [41]
注記
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