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| インターフェロン（アルファ、ベータ、オメガ）受容体1 | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 識別子 | |||||||
| シンボル | IFNAR1 | ||||||
| 代替記号 | イフナール | ||||||
| NCBI遺伝子 | 3454 | ||||||
| HGNC | 5432 | ||||||
| オミム | 107450 | ||||||
| 参照シーケンス | NM_000629 | ||||||
| ユニプロット | P17181 | ||||||
| その他のデータ | |||||||
| 軌跡 | 第21章 22.1節 | ||||||
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| インターフェロン（アルファ、ベータ、オメガ）受容体2 | |||||||
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 ヒトインターフェロン受容体のインターフェロン結合エクトドメインのNMR構造。 [1] | |||||||
| 識別子 | |||||||
| シンボル | IFNAR2 | ||||||
| 代替記号 | イフナブ | ||||||
| NCBI遺伝子 | 3455 | ||||||
| HGNC | 5433 | ||||||
| オミム | 602376 | ||||||
| 参照シーケンス | NM_207585 | ||||||
| ユニプロット | P48551 | ||||||
| その他のデータ | |||||||
| 軌跡 | 第21章 22.1節 | ||||||
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インターフェロン-α/β受容体（IFNAR）は、内因性I型インターフェロン（IFN）サイトカインに結合する、ほぼ普遍的な膜受容体です。内因性ヒトI型IFNには、インターフェロン-α、-β、-ε、-κ、-ω、-ζなど、多くのサブタイプが含まれます。[2]
関数
さまざまな自然免疫シグナル伝達経路（TLR3、TLR4、TLR7、TLR8、TLR9、cGAS、RIG-I、MDA-5）の活性化は、その（ほとんどが）イントロンのない遺伝子構造のために、I型IFNの急速な誘導につながる。[3] [4] I型IFN遺伝子の上流の調節要素は異なり、刺激に応答してI型IFNの異なる転写を可能にする。[5]特に、IFNβにはκB調節部位が含まれるが、IFNαサブタイプには含まれない。特定のI型IFNの産生は、通常、少数のI型IFNサブタイプに限定されている。[5]分泌されると、I型IFNは、パラクリンおよびオートクリン方式でIFNARを介してシグナルを伝達する。[6]
IFNARは、低親和性サブユニットIFNAR1と高親和性サブユニットIFNAR2と呼ばれる2つのサブユニットから構成されるヘテロ多量体細胞表面受容体です。[7] [8] I型インターフェロンが結合すると、IFNARはJAK-STATシグナル伝達経路を活性化するほか、MAPK、PI3K、Aktシグナル伝達経路も活性化します。[2] IFNARアゴニズムは転写変化をもたらし、2000以上の遺伝子の転写を増加または抑制する可能性があります。[9]例えば、I型IFNはインターフェロン刺激遺伝子（ISG ）の発現を誘導し、典型的には強力な抗ウイルス免疫応答をもたらします。さらに、IFNは細胞の健康と生存率に大きな影響を与え、アポトーシス、オートファジー、細胞分化、増殖に影響を及ぼします。 [10] I型インターフェロンの多様な効果は、細胞や環境の状況に依存する可能性が高い。[8]
I 型 IFN サブタイプに対する異なる反応、例えば抗ウイルス反応と抗増殖反応が研究されてきたが、STATリン酸化などの近位シグナル伝達は結果と相関していないようである。さらに、異なる効果は数日間の慢性刺激後に現れるが、受容体の構造、方向、または化学量論の変化により、異なる I 型 IFN サブタイプを介した異なるシグナル伝達の原因は解明されていない。[8] [11]異なるシグナル伝達に関する現在の仮説には、三元複合体の安定性または寿命に対するリガンド特異的な違い、[12]リガンド誘導による受容体の内在化および輸送の変化[8]および現在認識されていないリガンド受容体構造の違いが含まれる。[12]
構造
I 型 IFN 受容体は、2 つのサブユニット IFNAR1 と IFNAR2 および I 型 IFN リガンドからなる三元複合体を形成します。いずれかのサブユニットへのリガンドの結合は、受容体の二量体化と活性化に必要であり、その前に起こります。IFNAR の各サブユニットには、N 末端リガンド結合ドメイン (IFNAR2 および IFNAR1 の場合はそれぞれ 2 つまたは 4 つのフィブロネクチン II 型様サブドメインを含む)、膜貫通 (TM) ドメイン、および細胞質ドメインが含まれています。[7]各 I 型 IFN リガンドには、「ホットスポット」、つまり受容体への結合に関与する保存されたアミノ酸の配列が含まれています。具体的には、高親和性受容体 IFNAR2 で、これが各リガンドの受容体に対する親和性を決定します。[11]
異なる I 型 IFN リガンドサブタイプを持つ I 型 IFN 受容体の構造解析により、異なるアゴニストに対して類似の結合部位が明らかになった。[8] I 型 IFN、IFNAR1 および IFNAR2 の変異誘発研究では、I 型 IFN サブタイプ上に、IFNAR2 への結合能力に影響を与える重要な結合残基、すなわち「ホットスポット」が実証された。IFNAR1 への I 型 IFN の結合は、単一のアミノ酸をアラニンに変異させることによってそれほど強くは影響を受けなかった。[9]重要なことに、構造研究では、リガンド親和性の違いにもかかわらず、IFNAR とさまざまな I 型 IFN サブタイプとの三元複合体構造に違いが明らかにされていない。[8]異なる親和性で同じ IFNAR 受容体に同じ部位に結合する I 型 IFN サブタイプの進化的保存は、I 型 IFN が冗長ではなく、異なる細胞応答を制御する可能性があることを示唆している。[2] [11]より強力なIFNα2を設計する取り組みはIFNβと同様の細胞応答を引き起こし、I型IFNのIFNARに対する親和性が下流の応答を制御する上で重要な役割を果たしていることを示唆している。[9]
サブユニット
ヒトIFNAR1およびIFNAR2遺伝子は染色体21q22.1に位置する。[13] [14]
IFNAR1
IFNAR1 は、1990 年に最初にクローン化された低親和性サブユニットで、SD1-4 と呼ばれる 4 つのフィブロネクチンタイプ II 様 (FNII 様) サブドメインで構成されています。[7] [15] I 型 IFN は、通常 0.5～5μM の結合親和性で SD1-3 に結合します。IFNα1 と IFNβ は例外で、結合親和性はそれぞれ 220nM と 100nM です。[7] I 型 IFN の結合結合速度は 5x10 5 M/s で、解離速度は可変で、IFNAR1 に対する I 型 IFN サブタイプの親和性を決定します。[2]
IFNAR1 細胞質ドメインはTyk2と関連しており、Tyk2 は IFNAR1 の膜発現に必要です。[2] Tyk2 が存在しない場合、細胞質 IFNAR1 モチーフがリン酸化され、受容体の内在化が誘導されます。[9]その後、IFNAR1 は核周囲のエンドソーム区画に局在し、分解されます。[8] Tyk2 ヌル細胞は IFNβ に対してある程度の応答性を保持します。しかし、IFNα に対する応答性は消失しており、これはおそらく IFNAR1 の膜発現の低下によるものです。[8] IFNα サブタイプなどの低親和性リガンドへの IFNAR1 の結合は、三量体複合体形成における律速段階であると提案されています。[8]したがって、IFNAR1 の膜レベルが低すぎると、バイナリ IFNα-IFNAR2 複合体はそれをリクルートしてシグナル伝達を誘導することができません。この仮説は、IFNAR1発現が低い細胞株はIFNβには反応するがIFNαには反応しないという観察結果によって裏付けられている。[8]
IFNAR2
IFNAR2 は、1994 年に最初にクローン化された高親和性サブユニットで、D1 および D2 と呼ばれる 2 つの FNII 様サブドメインで構成されています。[7] [15] I 型 IFN は、通常 0.4～5nM の結合親和性で D1 および D2 に結合します。IFNβ は、わずかに低い親和性 (0.1nM) で結合します。[7] I 型 IFN の結合速度は 10 −6～10 −7 M/s で、解離速度は可変で、IFNAR2 に対する I 型 IFN サブタイプの親和性を決定します。[7]
IFNAR2は、選択的スプライシング、エクソンスキッピング、および複数のポリアデニル化部位により、IFNAR2a（TMドメインを欠く可溶性形態）、IFNAR2b（細胞質ドメインを欠く可溶性形態）、およびIFNAR2c（膜結合型、シグナル伝達能のある形態）の3つのアイソフォームとして発現される。[2] IFNAR2cの細胞質ドメインはJAK1と関連する。[2]
シグナリング
I 型 IFN は IFNAR1 または IFNAR2 に結合し、2 成分複合体を形成します。[9] 2 成分複合体はさらに残りの IFNAR サブユニットをリクルートして三成分複合体を完成させ、下流のJAK/STATシグナル伝達を活性化します。[9] IFN が IFNAR に連結されると、受容体関連キナーゼである JAK1 と Tyk2 が近接し、キナーゼのトランスリン酸化とそれに続く IFNAR1 および IFNAR2 のチロシンのリン酸化が起こります。[5] [7] IFNAR1 および IFNAR2 のリン酸化チロシン残基は、SH2 ドメインを介してSTATタンパク質[7] (典型的にはSTAT1、STAT2、またはSTAT3ですが、STAT4、STAT5、およびSTAT6 が特定の細胞タイプで役割を果たすこともあります[16] ) をリクルートします。 STATタンパク質はリクルートされるとリン酸化され、ホモ二量体またはヘテロ二量体化を誘導する。[17]これらの二量体は核に移行し、インターフェロン刺激応答配列（ISRE）とガンマ活性化配列（GAS）に結合して遺伝子転写を促進する。[7] [17]
規制
通常の状態では、I型IFNレベルは恒常的に調節されており、ウイルス感染からの防御の利点と、アポトーシス、細胞周期停止、免疫調節などのI型IFNシグナル伝達に関連する他の細胞効果とのバランスがとられています。[9] I型IFNシグナル伝達の厳格な調節は、タイミングと場所の重要性を示唆しています。[5] I型IFNシグナル伝達は、シグナル伝達成分の差次的発現、[18] IFNARの関与後の差次的シグナル伝達、[9]エンドサイトーシスおよび受容体のダウンレギュレーションなど、さまざまなメカニズムによって制御されています。[2] [9] [15]および負のフィードバックメカニズム[9]
差次的発現
I 型 IFN に対する応答性には、IFNAR や STAT などの特定の標的細胞内でのシグナル伝達成分の発現が必要です。IFNAR と STAT の発現レベルと翻訳後修飾は、細胞の応答性を変化させる可能性があります。[18]重要なのは、シグナル伝達は、さまざまな STAT タンパク質発現レベルと STAT ヘテロダイマーおよび STAT ホモダイマーの活性化によって影響を受けることです。STAT 発現レベルを低下させると、I 型 IFN に対する抗ウイルス、抗増殖、炎症反応が変化します。[18]逆に、STAT1 と IRF9 の発現が増加すると、進行中のサイトカイン受容体シグナル伝達がない場合でも ISG 発現が維持され、IFNAR シグナル伝達が増幅されます。[18] I 型 IFN シグナル伝達はタンパク質翻訳に関与するタンパク質を調節するため、誘導された遺伝子や経路シグナル伝達に関与するタンパク質のタンパク質レベルを間接的に変化させることもできます。[18]
I型IFNサブタイプは相同性が30～70%の範囲にあり、すべて同じ受容体に結合します。[9]バイアスアゴニズムは、単一の受容体が複数の同族リガンドに対してどのように異なる反応を示し、最終的に異なる結果をもたらすかをよりよく理解するために研究されてきました。
エンドサイトーシスとダウンレギュレーション
IFNAR1 と IFNAR2 は、クラスリン依存性およびクラスリン非依存性のメカニズムによるアゴニズムに反応して、エンドサイトーシスを介して内部化される可能性がある。[2] IFNAR サブユニットは、IFN 刺激後に異なるダウンレギュレーションを受ける可能性がある。たとえば、膜 IFNAR1 は IFNα に反応して減少するが、表面レベルの IFNAR1 と IFNAR2 は IFNβ 結合に反応してダウンレギュレーションを受ける。[8]これらの観察と一致して、IFNAR の内部化は、それぞれのアゴニストの抗増殖効果を誘導する能力と関連することが多い。[7]
IFNARサブユニットの内在化は基底状態でも観察され、IFNAR1の基底ターンオーバーはIFNAR2よりも大きい。[2] IFNAR1にはデグロン、つまりユビキチン化モチーフが含まれており、これによりIFNAR1の内在化と分解が可能になる。[2] Tyk2はこのデグロンを阻害し、IFNAR1の内在化を防ぐ可能性がある。[8]
クラスリン依存性エンドサイトーシス
受容体作動薬として作用した後、IFNARのC末端がリン酸化され、続いてユビキチン化および内在化される。[8] [15] IFNAR表面発現は、クラスリン依存性エンドサイトーシス経路がクラスリンsiRNAノックダウンまたはGTPase ダイナミンの小分子阻害剤を使用して阻害された場合、刺激の存在下で維持される。[15]内在化は受容体の分解をもたらし、それによって膜発現を減少させる可能性がある。 [15]または、膜受容体レベルに広範な影響を与えることなく受容体のリサイクルをもたらす可能性がある。[2]しかし、クラスリン媒介エンドサイトーシスは、IFNAR受容体とシグナル伝達成分を濃縮し、それによってシグナル伝達を増幅する働きもある可能性がある。[15]電子顕微鏡実験では、IFNAR受容体がクラスリン被覆ピットに集中していることが示されており、クラスリンを介したエンドサイトーシスの阻害はJAK1、Tyk2、STATのリン酸化の減少とSTATの核移行の減少をもたらした。[9] [15]
負のフィードバックメカニズム
I 型 IFN シグナル伝達の負の調節因子、例えばサイトカインシグナル伝達抑制因子 1 (SOCS1) やユビキチン特異的ペプチダーゼ 18 ( USP18 ) は 4 時間後に誘導される。[9] SOCS1 は JAK を阻害し、リン酸化 Tyk2 に結合することで I 型 IFN シグナル伝達を阻害する。[9] USP18 は IFNAR2 の C 末端に結合します。[9] USP18 はペプチダーゼ機能ではなく、三量体複合体の形成を阻害することで I 型 IFN シグナル伝達を制御する可能性がある。[7] USP18 が失われると、炎症性インターフェロン媒介性 CNS 疾患が発生する。[3]
臨床的意義
I型IFNは、様々な疾患において有益な効果と有害な効果の両方をもたらす可能性があります。I型IFNは、複数の自己免疫疾患の原因であると考えられており、慢性感染症にも関与している可能性があります。[18]逆に、I型IFNは他の疾患の適応症の治療薬としても処方されています。[18]
特に、I型IFNは、全身性エリテマトーデス（SLE）、シェーグレン症候群、全身性強皮症、関節リウマチ（RA）、筋炎などの自己免疫疾患の発症に関与していることが示唆されています。[18]脳内IFNαレベルの上昇は、エカルディ・グティエール症候群（AGS）、HIV関連認知症、中枢神経系ループスにも悪影響を及ぼすと考えられています。[12] I型IFNは効果的な抗ウイルス反応に必要な古典的なサイトカインの1つですが、I型IFNレベルの上昇は、結核やらい腫性ハンセン病 などの細菌感染症の病気の悪化と関連しています。[18] I型IFNは、神経変性における潜在的な役割についても調査されています。 IFNAR発現の消失は筋萎縮性側索硬化症（ALS）のマウスモデルにおいて生存期間を延長した。[12]
IFNαは、慢性骨髄性白血病（CML）、多発性骨髄腫、有毛細胞白血病などのI型IFN反応性造血悪性腫瘍の治療にも臨床で使用されています。[16] 重要なのは、I型IFN抵抗性癌ではIFNAR発現が低いか、まったく発現しないことが示されていることです。[16]さらに、IFNαは、 B型肝炎やC型肝炎などの慢性化する可能性のあるウイルス感染症の治療にも使用されました。逆説的ですが、IFNβは中枢自己免疫疾患である多発性硬化症（MS）の第一選択治療薬でしたが、MSにおけるIFNβの作用機序は明確に実証されていません。[12] [16] [19]
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)にある受容体、+インターフェロン+α-β